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过敏相关知识 > 2017年哮喘研究进展：发病机制、生物制剂和遗传学
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作者：Mitchell H. Grayson, MD, Scott Feldman, MD, Benjamin T. Prince, MSCI, MD, Priya J. Patel, MD, Elizabeth C. Matsui, MD, MHS, and Andrea J. Apter, MD, MSc
翻译：杨 玲 刘婷
审校：刘春涛 四川大学华西医院呼吸内科
摘要
总结了近年来部分关于哮喘最重要的研究进展。首先，关注哮喘发展和加重机制的新发现，随后讨论了新的潜在的哮喘生物标志物，包括射线性标记物的使用。第二，过去一年里临床医师已经开始使用几种治疗哮喘的新型生物制剂，总结这些药物的应用进展及其对哮喘临床治疗的影响。第三，探讨了哮喘遗传学的重要发现和哮喘表型的异质性，如同环境因素一样，这些因素在哮喘的发展和急性发作过程中也发挥着重要的作用。最后，讨论了医学知识的进步以及它们将如何影响哮喘的防治。
关键词
哮喘；气道高反应性；哮喘生物标志物；哮喘表型；遗传学；环境；呼吸道病毒；变应原；嗜酸性粒细胞；辅助性T淋巴细胞；辅助性B淋巴细胞；固有淋巴细胞；中性粒细胞；生物疗法；微生物
哮喘研究的所有领域在过去一年里几乎都取得了显著的成就，本综述着重提出其中重要的几项研究进展。虽然本文主要涉及的是J Allergy Clin Immunol发表的研究，但本文也纳入了大量其他对本领域具有推动作用的研究。通过引用这些研究，使对哮喘发展和急性发作的机制(图1) [1-22]以及对哮喘新型生物标记物有了进一步的认识。此外，本文还报告了几项新的影像学成像技术的探索性研究。
本文总结了哮喘新疗法和治疗靶点的重要进展(图2)[23-39]，随后讨论了哮喘遗传学和哮喘表型的异质性。此外，本文还考察了环境在哮喘发展和急性发作中所起的作用(图3)[40-56]。最后，本文讨论了成功治疗哮喘的一个重要组成部分——医学知识以及其他相关研究进展。
本综述不可能涵盖哮喘及其治疗领域所有新的重要的研究信息，但其为哮喘的研究及有待发现的潜在问题提供了方向。
1.机制和生物标志物
在过去的一年里，研究者们在了解哮喘发展和急性发作的机制方面取得了突破性进展(图1)。利用来自人类和小鼠的数据，有研究者评估了哮喘疾病中细胞和分子的相互作用，并识别出可能评估哮喘风险的生物标记物，包括细胞、蛋白质和临床生物标志物。
1.1 喘息/哮喘风险
2017年研究者们继续研究了呼吸道病毒对其随后的喘息或哮喘的影响。Lukkarinen等[1]根据第一次严重喘息事件(90%因喘息发作住院)评估7岁儿童哮喘的危险因素。通过调查127例哮喘儿童，研究者发现儿童过敏性哮喘的危险因素有鼻病毒诱发性喘息、过敏性喘息及湿疹。然而，非过敏性哮喘与父母吸烟史或既往呼吸道合胞病毒(RSV)感染有关(无鼻病毒感染的证据)。RSV是患儿最初喘息的原因，并与1岁前的喘息有着密切的联系。该研究除了为过敏性哮喘和非过敏性哮喘提供预测生物标志物外，还提示鼻病毒与RSV通过不同的机制诱发哮喘。
儿童哮喘的起源(The Childhood Origins of Asthma,CPAST)研究发现儿童哮喘患者在13岁时哮喘症状持续存在与患者早期鼻病毒诱发喘息及空气变应原致敏密切相关，其与患者3岁前RVS诱导发性喘息无关[2]。但是，儿童哮喘患者1岁前RSV诱发性喘息与青少年期哮喘症状持续存在是否相关尚不能明确。
另一项研究虽然没有专门研究病毒感染，但其探讨了严重哮喘儿童下呼吸道的细胞特征[3]，研究发现无论哮喘儿童是否处于过敏状态，其气道中均可见强的Th1信号，并由此提出假设：呼吸道病原体可能是驱动哮喘儿童Th1炎症反应的主要因素。
图1 2017年哮喘发病机制及生物标志物进展
纳入的研究表明RSV/鼻病毒(RV)对其引起的喘息和哮喘的发生发展起着不同的作用[1-2]；讨论了可诱导调节性T (iTreg) 细胞和预防气道高反应发生[20-21]；IL-13降低了封闭蛋白-18水平(对上皮完整性很重要)[17]；病毒感染通过IL-25和pDC增加气道炎症[14]。真菌壁组分与中性粒细胞性哮喘患者中性粒细胞性炎症增加和气道微生物多样性降低有关，通常与治疗抵抗性哮喘有关[4-7,9]；上皮内中性粒细胞计数与改善儿童哮喘肺功能有关[8]；儿童的骨膜素水平增高与Th1型气道炎症特征有关，与是否存在哮喘无关[3,22]；哮喘患者痰液中IgE+ B细胞和浆细胞数量增加[12]；哮喘患者血液中Breg细胞数量减少[11]；引流淋巴结中的B细胞使Th0细胞发育成Th2和Th17细胞[10]；在气道继发免疫反应过程中，B细胞诱导Th2细胞增殖，与嗜酸性粒细胞性哮喘有关[10]；A20暴露的树突状细胞驱动Th2的发育，而A20缺失的树突状细胞驱动Th17的发育[13]；课题研究了参与支气管收缩的平滑肌细胞成分，其包括CD151，Rac1和磷脂酶Cβ2(PLCβ2)[18-19]；气道上皮应激增加可促使ORMDL3增加气道平滑肌肌浆网Ca21 ATP酶2b的水平，从而导致平滑肌增殖和收缩性增加，继而导致哮喘的发生[15-16]；DC：树突状细胞；ICOS：诱导型T细胞共刺激分子；ICOS-L：诱导型T细胞共刺激分子配体；VEGFA：血管内皮生长因子A
Rosas-Salazar等[4]发现早期RSV诱发性喘息与婴儿鼻腔微生物群之间存在联系。研究者对118例确诊为急性呼吸道感染的婴儿进行研究，发现鼻咽微生物群中含有大量乳酸菌的婴儿在2岁时发生喘息的可能性明显减少。此外，鼻部微生物群在成人健康对照者、哮喘患者及哮喘急性发作状态患者之间均有着显著的差别。4种细菌(颊前氏菌、难见戴阿利斯特杆菌、阴道加德菌和布兰汉氏菌属)丰度的增加与哮喘的发生有关，且在哮喘急性发作期患者的鼻部中丰度更高[5]。
有研究发现气道炎症水平与支气管肺泡灌洗液中细菌成分有关[6]。嗜酸性粒细胞计数高或中性粒细胞计数低的哮喘患者支气管肺泡灌洗液中的微生物与非哮喘受试者相似，而低嗜酸性粒细胞性或高中性粒细胞性哮喘患者支气管肺泡灌洗液中微生物种类多样性明显降低。
另有研究显示，鼻咽中携带革兰阴性菌的哮喘儿童的鼻咽液中IL-33水平明显高于鼻咽中携带革兰阳性菌的哮喘儿童[57]，同时，这些哮喘儿童的FEV1明显下降、抗生素的使用频率明显升高。由此可见，哮喘(或喘息)病情进展可能导致微生物群的差异；反之，微生物群的差异亦可能导致哮喘病情进展。然而，目前尚需要进一步的研究以明确微生物群的改变在哮喘病情进展机制中的作用。
图2 现在和未来潜在的靶向治疗方法
该图展示了目前上游至下游的生物疗法和过去1年研究中的其他治疗方法[23-38]。本综述未讨论括号中的条目；FDA：美国食品和药物管理局；MCP-IP：单核细胞趋化蛋白诱导蛋白1；PAI-1：纤溶酶原激活物抑制剂1型；SAHM-1：源于mastermind-like 1的结合α-螺旋肽。改编自Pepper等[39]
1.2 哮喘患者发病的细胞机制
2017年探讨了中性粒细胞在哮喘患者中的作用。Alam等[7]探讨了对控制药物有反应和无反应的成人哮喘患者气道炎性反应的差异，并将他们与健康者进行了比较。研究发现对控制药物无反应的哮喘患者气道中中性粒细胞计数和中性粒细胞相关因子(脂钙蛋白-2、CXCL-7、IL-8、IL-1β和IL-6等)的水平均升高，其中多达40%的患者有亚临床感染。由此，研究者提出了对控制药物无反应的哮喘患者是否存在清除感染病原体缺陷的问题。另一项研究认为儿童气道上皮内中性粒细胞计数和难治性哮喘患儿肺功能有关联[8]。与成年哮喘研究结果不同的是，成人中性粒细胞的存在与炎症的增加有关，而儿童气道上皮内中性粒细胞计数的增加与改善肺功能有关。然而，中性粒细胞在成人和儿童哮喘中的作用是否不同，或者其作用是否与中性粒细胞的位置不同(上皮内和支气管肺泡)有关，尚需进一步研究探索。此外，有研究显示在病毒感染患者的鼻腔分泌物中发现表达半胱氨酸白三烯受体1的中性粒细胞，因此，研究者提出中性粒细胞可能与病毒引起的疾病有关的假设。后期研究者利用小鼠模型证明了表达CD49d的中性粒细胞在病毒感染后气道疾病的发展过程中发挥至关重要的作用[58]。
中性粒细胞的募集可能涉及IL-17，在中性粒细胞性哮喘患者气道粘液中IL-17相关细胞因子水平增高，并且该类患者更易出现哮喘急性发作[59]。此外，有研究表明暴露于真菌细胞壁β-葡聚糖还可增加哮喘患者血清IL-17相关细胞因子水平，并可导致严重的激素抵抗性哮喘[9]。然而，并非所有的研究都显示IL-17在中性粒细胞性哮喘患者中发挥重要的作用。
以Th2和Th17细胞存在作为区分患者的特征，Liu等[60]发现中性粒细胞性哮喘与Th2/Th17低表型有关，该组哮喘患者气道中的IL-8水平升高(IL-4水平降低)，而在Th2/Th17高表型组(低中性粒细胞计数组)哮喘患者中，IL-1β通路似乎在其中发挥重要作用。
在2017年，有几篇文章指出了B细胞在哮喘发病机制中的重要性。淋巴结B细胞呈现独立于B细胞受体的抗原，在T细胞首次暴露于抗原后促使其向Th1/Th17表型倾斜。然而，在继发免疫反应中，B细胞似乎促进了Th2型炎症反应[10]。
部分B细胞可以表达FOXP3从而表现为调节性表型。Oliveria等[11]证实，过敏性哮喘患者外周血中调节性B(Breg)细胞的比例明显低于过敏性非哮喘患者或健康对照者。变应原刺激可导致骨髓中的Breg细胞数量减少，同时外周血中Breg细胞数量增加。研究者认为Breg细胞介导的免疫反应调节的降低可能是哮喘患者持续性气道炎症存在的原因之一。此外，研究者发现过敏性哮喘患者痰中携带IgE的B细胞、记忆B细胞和浆细胞数量均增加。然而，这一发现仅限于痰，而在血液中这些细胞数量没有差别[12]。上述研究均提示了B细胞在哮喘发展和急性发作过程中发挥重要作用。
近年来树突状细胞在哮喘发病机制中的作用受到研究者的重视。因考虑到Th17介导的中性粒细胞炎症在严重哮喘中发挥主要作用，而Th2介导的嗜酸粒细胞性炎症在轻中度哮喘发挥重要作用，Vroman等[13]研究了调控树突状细胞影响T细胞发育分化的因素。在哮喘小鼠模型中，研究者发现在缺乏TNF-α诱导蛋白3(又称A20)的情况下，树突状细胞驱动Th17炎症反应，而在A20存在时，树突状细胞倾向于驱动Th2炎症反应。由此可见，A20在树突状细胞调节T细胞分化的过程中发挥重要作用。此外，研究者发现A20基因(TNFAIP 3)与人类患哮喘疾病和发生过敏的风险有关。
图3 影响哮喘发生发展、表型和急性发作的遗传和环境因素
A:在哮喘的发生发展过程中，遗传和环境相互作用，遗传学(绿色)和环境暴露(黄色)改变了发生哮喘的风险，而各种遗传特性更易引起哮喘表型的差异。既往研究确定了遗传多态性和与哮喘风险相关的过敏原暴露(包括猫，狗和尘螨)之间的关联，过去1年中的研究开拓了对以下方面的认识：早期过敏原暴露对哮喘风险的影响以及室内过敏原与遗传多态性之间的相互作用[49,53-56]；这些基因-环境相互作用可以通过表观遗传或非表观遗传机制起作用。此外，研究表明遗传特征和与类固醇反应性，成人哮喘和总IgE水平相关的哮喘表型之间存在联系[40-45]。ILC3：3型固有淋巴细胞；B:环境暴露特别是学校NO2浓度和雷暴雨，与哮喘发病率有关[46-48]。雷暴雨可能通过造成强烈下降的气流或产生臭氧来破坏花粉和真菌孢子，从而释放出可以穿透上呼吸道的过敏原小颗粒。针对单一过敏原(尘螨，蟑螂和鼠)的家庭环境干预(红色)可改善儿童的哮喘控制水平并降低哮喘急性发作的风险[49-52]
另一项探索树突状细胞稳态的动物研究发现，雷帕霉素靶点基因的缺失促进了Th17依赖的中性粒细胞性气道炎症反应[61]。在过敏性炎症反应的背景下，雷帕霉素的靶点可以控制树突状细胞的分解代谢，从而防止过度炎症反应。
Chairakaki等[14]利用动物模型和人体样本研究了浆细胞样树突状细胞(pDCs)在变应原和病毒诱发哮喘急性发作中的作用。研究发现在病毒或过敏原的刺激下，受到调控的小鼠pDCs会变成促炎性细胞并释放IL-25，而耗竭pDCs可以预防疾病的发生。研究者指出人类pDCs数与哮喘严重程度、急性发作次数及哮喘发作风险相关。
有研究表明低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP-1)在人外周血髓系树突状细胞(mDCs)上表达[62]。既往研究认为LRP-1是一种与哮喘无关的清道夫受体。嗜酸粒细胞性哮喘患者mDCs中LRP-1表达水平显著低于健康对照组(P<0.01)。研究者通过建立小鼠模型证明了mDCs上LRP-1基因缺失与屋尘螨引起的气道疾病的增加有关，提示LRP-表达的减少可能对哮喘的发展具有重要的意义。
另一项小鼠模型中的研究证实在蛋白酶变应原与促进Th2型炎症反应、表达程序性细胞死亡配体2(PD-L2)的树突状细胞存在某种联系[63]。这种新通路的基础是蛋白酶诱导的纤维蛋白原裂解产物作用于肥大细胞，导致IL-13释放，促使树突状细胞分化为有利于Th2型炎症反应的PD-L2阳性的细胞。然而，这一途径在人体中是否有效仍有待研究。
1.3 哮喘患者发病信号和蛋白质机制
研究表明编码血清类黏蛋白3(ORMDL 3)的基因与人类哮喘相关，但是该基因产物在促进哮喘发展中的机制尚不清楚。2017年，研究者们通过小鼠模型发现了ORMDL 3通过两种不同的潜在机制促进哮喘进展。
Chen等[15]先前的研究已证实过表达ORMDL 3的小鼠在缺乏炎症背景的情况下增加了气道平滑肌细胞和气道高反应性。他们最近的研究证明ORMDL 3增加了气道平滑肌胞浆网Ca2+ ATP酶2b的水平，进而导致平滑肌的增殖和收缩，从而提供了ORMDL 3在没有炎症的情况下驱动哮喘发生及发展的一种机制[64]。
相反，Loser等[16] 在观察ORMDL 3调节细胞对压力反应(通过未折叠的蛋白质反应) 的基础上，研究了过度表达ORMDL 3或Ormdl3缺乏的小鼠对链格孢菌诱导作出的应激反应。研究发现ORMDL 3在气道上皮细胞对链格孢菌刺激形成的应激反应中起着重要的作用。这项研究为探索旨在减少细胞压力的新型哮喘疗法提供了初步的理论支持，并为我们提供了哮喘发生的另一种机制，即变应原可能通过ORMDL 3诱发哮喘。
另一项研究探讨了上皮细胞屏障在哮喘患者中的重要性。Sweerus等[17]通过细胞培养、人和小鼠模型，证明了封闭蛋白-18是已知的唯一的肺特异性紧密连接蛋白，其在机体维持气道上皮完整性中发挥重要作用。与非哮喘患者相比，哮喘患者的上皮细胞刷液中封闭蛋白-18水平较低。此外，IL-13可降低封闭蛋白-18的表达，提示Th2型炎症反应可通过抑制封闭蛋白-18的表达，导致上皮功能障碍及随后的气道高反应。病毒感染可能与哮喘发病机制有关，在感染RSV的小鼠中封闭蛋白-18表达水平降低[65]，但目前尚不清楚这一机制是否存在于人体。
在过去的一年里，钙通量在哮喘发病机制中的作用受到研究者广泛关注。气道平滑肌细胞表达CD151，这是一种与层粘连蛋白结合整联蛋白相关的四跨膜蛋白。研究表明中度哮喘患者的气道平滑肌细胞表达CD151显著高于健康者[18]。此外，通过人细胞培养和建立哮喘小鼠模型，Qiao等[18]证明CD151是G蛋白偶联受体诱导细胞内钙释放和蛋白激酶C转移到细胞膜所必需的。因此，CD151在气道平滑肌收缩中具有一定的功能，可能成为治疗哮喘的靶点。
另一组研究利用小鼠模型检验已知炎症介质激活的钙通道[66]，研究发现组胺、5-羟色胺和白三烯D4等通过跨膜蛋白16A(一种电压依赖性钙通道)诱导气道平滑肌细胞钙激活氯电流。如果这些发现在人体中得到证实，那么跨膜蛋白16A可能成为抑制支气管收缩的靶点。
另一项利用动物模型和人体样本的研究发现Rho家族的GTP酶Rac1通过磷脂酶Cβ2调节气道平滑肌细胞内的钙离子[19]。正如研究者所指出的那样，因为已有研究证明Rac 1参与了气道炎症反应发生过程，因此针对Rac 1进行干预可能具有阻断平滑肌收缩和炎症的双重作用。
1.4 小鼠实验研究经验
其他几项研究利用哮喘小鼠模型来证明免疫反应成分的重要性。一项研究发现，诱导型调节性T细胞，而不是自然调节性T细胞，能够抑制2型固有淋巴细胞(ILC2)释放IL-5和IL-13[20]。该细胞的这种能力依赖于同源相互作用(诱导的T细胞共刺激剂和诱导的T细胞共刺激配体之间的相互作用)以及TGF-β和IL-10的产生。
在另一项研究中发现有一部分ILC2s能产生血管内皮生长因子A，从而驱动气道高反应性，并可调节IL-13的自分泌[21]。此外，ILC2s可能是神经免疫交叉的重要来源。小鼠ILC2s表达神经介素U(NMU)受体1，NMU通过该受体促进ILC2免疫应答而发出信号(IL-25可进一步增强该信号)[67]。
最后，有两项研究探讨了性激素在控制ILC2数量中的作用[68-69]。女性哮喘患者的外周血ILC2s水平高于男性患者。在小鼠中，睾酮代谢物通过抑制ILC2数量和激活导致雄性小鼠肺ILC2s数少于雌性小鼠。
1.5 哮喘患者的生物标志物
骨膜素与成人Th2型高嗜酸粒细胞性哮喘有关。儿童骨膜素含量是成人的2～3倍，并在2岁时达到峰值[22]。骨膜素在儿童中基线水平的升高可能会降低其在儿童哮喘患者中潜在的临床应用价值。然而，有研究表明儿童2岁时骨膜素水平为150 ng/ml或更高可预测该儿童在6岁时发生哮喘。此外，这项研究还发现骨膜素水平在4～11岁之间保持相对稳定的状态。
另一组研究成人骨膜素水平的波动，发现在8周内血清骨膜素水平没有波动，表明成年人的血清骨膜素水平是稳定的[70]。此外，该研究未发现骨膜素水平受季节性影响的证据。这些研究共同支持血清骨膜素可作为成人和儿童高2型炎症哮喘的生物标志物。事实上，Airways Disease Endotyping for Personalized Therapeutics(气道疾病个体化治疗，ADEPT)研究采用气道黏膜CCL26、膜蛋白和多基因标记(一种多基因IL-13的体外标记)在轻、中、重度哮喘患者中可以鉴别2型炎症状态[71]。有趣的是，在使用的所有生物标记物中，气道黏膜CCL26是识别2型炎症最好的生物标志物。研究者还证明临床生物标志物的组合(呼出气一氧化氮、血清CCL 17和CCL 26值以及血嗜酸性粒细胞计数)对高2型炎症哮喘的识别能力相似。虽然这些研究都是探索哮喘相关的生物标志物，但值得注意的是外周血研究往往不能反映气道生物学，因此外周血生物标志物可能不能代表气道的炎症反应情况。
在Unbiased Biomarkers for the Prediction of Respiratory Diseases Outcome(U-BIOPRED)队列研究中，使用8个预先指定的临床生理变量(哮喘发病年龄、吸烟包龄、体重指数、FEV1%预测、FEV1/FVC、ACQ-5评分、过去1年哮喘发作次数和每日口服糖皮质激素剂量)对生物标志物无差异(用于预测呼吸疾病结果)的266例成人哮喘患者进行聚类分析[72 ]。经数据分析后确定了4个哮喘组群(T1组群由控制良好的中-重度哮喘患者组成；T2组群由有吸烟和慢性气流阻塞史的迟发性严重哮喘患者组成；T3组群由有慢性气流阻塞史但无吸烟史的迟发性严重哮喘患者组成；T4组群主要由未控制的严重哮喘伴急性发作但肺功能正常的肥胖女性哮喘患者组成)，此外，这4个哮喘群在含有152名受试者的第二组研究中得到了验证。各组群哮喘患者的疾病严重程度、症状控制水平、气流阻塞程度、急性发作率、吸烟史、性别和血嗜酸细胞计数等方面存在差异。该研究结果表明通过上述无偏倚的研究方法发现了成人哮喘中存在相似的哮喘表型，进一步支持了存在特定类型哮喘的观点如上文和图1所示，研究者们近些年在哮喘发病机制和生物标志物的研究领域取得了重大突破，其中值得关注的有微生物群与哮喘(和喘息)发病风险之间的关系以及细胞应激(尤其是ORMDL 3)可能是哮喘发病机制之一的研究[4-5,15,63-64]。尽管这些研究扩展了我们对哮喘的认识，但这些发现是否会促进新的哮喘治疗方法或/和针对特定哮喘患者群体的靶向治疗仍有待进一步研究。
2.胸部影像学和其他新的评估工具
有文献报道除了胸部X线片和计算机断层扫描，一些新的评估方法也可用于评估哮喘患者的肺功能及肺部结构[73,75]。此外，也有关于定量计算机断层成像(QCT)技术用于哮喘患者病情评估的研究。QCT通过测量气道壁厚度百分比和气道壁面积百分比来评估气道重构程度。气体陷闭用功能残余容量下测量的低衰减面积的百分比表示[76]。气道重构和气体陷闭与哮喘患者的肺功能、严重程度及肺组织结构有关。
在一项名为Severe Asthma Research Program的研究中，Shim等[77]使用QCT评估肺总量和功能残气量之间的气道管腔面积的变化与哮喘严重程度、气道壁厚度及气体陷闭程度是否有关。研究人员定义了一个△管腔，这是一种基于每一次吸气和呼气之间气道管腔面积变化百分比的新度量指标。△管腔可反映气道重构和/或气道末梢气体陷闭程度，是评估疾病严重程度的一个指标，并且其结果不受吸入糖皮质激素的影响。研究表明△管腔数值与气道重塑、气体陷闭和不稳定难治性哮喘病情严重程度呈负相关。
在另一项也名为Severe Asthma Research Program的研究中，Choi等[76]对248例非吸烟哮喘患者、142例重度吸烟哮喘患者和106例非重度吸烟哮喘患者进行了QCT和主成分分析，然后对57个成像变量进行聚类分析。这些分析确定了四个独特的哮喘临床组群，即(1)伴有可逆性气流阻塞的年轻哮喘患者；(2)伴有轻度气道炎症但肺功能持续异常的重度或非重度哮喘患者；(3)伴有可逆性肺功能改变的肥胖且以女性为主的重度哮喘患者；(4)以中性粒细胞炎症反应为主的老年且以男性为主的迟发性重症哮喘患者。研究人员表示这种技术可能会促成基于病理生理差异的哮喘新分型，进而推动新干预措施的产生。
3.哮喘患者的生物制剂治疗
许多症状难以控制的哮喘患者主要的治疗方法是频繁的口服糖皮质激素，而口服糖皮质激素可能会导致许多不良反应。目前，随着人们对哮喘发病机制和生物标志物了解的深入，已经开发出了针对严重哮喘的靶向治疗 (图2)，取代了长期类固醇类药物的使用，从而避免了类固醇相关的不良事件。
3.1 抗IgE治疗
奥马珠单抗是一种针对IgE的重组人源化单克隆抗体，研究表明使用ICS和长效β受体激动剂(LABAs)维持治疗的哮喘患者加用奥马珠单抗可以减少哮喘急性发作次数、减少ICS使用量、改善哮喘症状控制及生活质量[23]。The Epidemiologic Study of Xolair: Evaluating Clinical Effectiveness and Long-term Safety in Patients with Moderate to Severe Asthma(Xolair的流行病学研究：评估Xolair在中重度哮喘患者中的临床疗效及长期安全性，EXCELS)研究是一项上市后观察性研究，该研究以恶性肿瘤发生风险为主要终点指标，以评估奥马珠单抗在中-重度哮喘患者中的临床疗效和长期安全性。通过研究分析没有发现该药物的使用与恶性肿瘤发生有关，但观察到存在心脑血管不良事件的偏倚风险[23]。一项随访分析评估了奥马珠单抗治疗导致严重心脑血管不良事件的风险，研究显示在接受奥马珠单抗治疗的患者中严重心脑血管不良事件的发生率高于未接受过奥马珠单抗治疗的患者[24]。然而，与非奥马珠单抗治疗组相比，奥马珠单抗治疗组的患者有超过一半为严重哮喘患者，这可能是导致上述结果的原因之一。事实上，在校正混杂因素后，原先粗略估计的风险已经减少。
在对25项核心试验和2项扩展研究进行的汇总分析中，研究者发现奥马珠单抗治疗组或安慰剂组发生心血管事件的数量很少，两组动脉血栓事件的发生率相似[25]。然而，该研究中数据的置信区间较宽，从而限制了排除小风险差异的能力。此外，也有患者接受奥马珠单抗治疗发生过敏反应的报道。
与先前发表关于奥马珠单抗导致过敏反应的病例对照研究相比，Lieberman等[26-27]通过一个更大的病人群体评估奥马珠单抗导致患者发生过敏反应的风险。在这项队列研究中，研究人员发现43%的患者曾发生过与奥马珠单抗无关的过敏事件，最常见的过敏反应症状涉及呼吸道，血管水肿和皮肤症状也有报告。大多数奥马珠单抗导致的过敏反应发生在前3次药物注射后的60 min内[26]。这些研究结果可能有助于确定过敏反应的危险因素和用药后的观察时间。
3.2 抗IL-5治疗
哮喘是一种炎性疾病，嗜酸性粒细胞在其中起着关键作用。IL-5是嗜酸性粒细胞的主要激活剂。美泊利单抗、瑞利珠单抗和benralizumab的靶标为IL-5或其受体。根据Cochrane回顾评述，在控制不良的嗜酸粒细胞性哮喘患者中，所有的抗IL-5药物治疗(美泊利单抗、瑞利珠单抗和benralizumab)可使哮喘患者的急性发作率下降约50%，且严重不良事件并未增加[78]。美泊利单抗是一种针对IL-5的人源化单克隆抗体，其具有糖皮质激素样效应[28]。Yancey等[29]通过对4项为期为24～52周的临床随机对照研究行Meta分析发现，接受美泊利单抗治疗的重度嗜酸粒细胞哮喘患者因哮喘急性发作需要住院治疗和住院/急诊就诊率明显低于安慰剂组。在一项关于美泊利单抗辅助治疗重症哮喘研究的事后分析中发现，使用美泊利单抗作为辅助治疗组的重症哮喘患者的急性发作率低于安慰剂组，并且美泊利单抗的疗效不受哮喘患者使用的控制药物的种类和数量影响[30]。
Nair等[31]为评估benralizumab(一种针对IL-5受体α亚单位的单克隆抗体)在减少哮喘患者口服糖皮质激素用量中的作用而进行了一项临床随机对照研究，该研究纳入的受试者需满足的条件有：重度哮喘、血嗜酸性粒细胞计数不低于150个/mm3、使用大剂量吸入性糖皮质激素及LABA和口服糖皮质激素治疗至少6个月。研究结果显示，使用benralizumab的哮喘患者口服糖皮质激素剂量的中位数比基线降低了75%，其中基线强的松剂量小于或等于12.5 mg/d的受试者大约有一半可完全停止口服糖皮质激素，而安慰剂组患者口服糖皮质激素剂量的中位数仅比基线降低了25%。此外，benralizumab治疗的哮喘患者每年急性发作率和急性发作相关的住院率也较低。加拿大一项规模较小的亚临床研究显示benralizumab显著减少了人外周血及痰液中成熟嗜酸性粒细胞、嗜酸性粒细胞系祖细胞和IL-5Rα阳性的ILC2s，此研究结果表明靶向阻断IL-5Rα可减轻接受口服糖皮质激素治疗的重症哮喘患者IL-5驱动的气道内募集的嗜酸性粒细胞[32]。
3.3 抗-IL-4/IL-13
Th2型细胞因子如IL-4，IL-5和IL-13在哮喘的发病机制中发挥作用，全人单克隆抗体Dupilumab能够与IL-4受体α亚基(IL-4Rα)靶向结合，抑制IL-4Rα与IL-4和IL-13结合，从而阻断IL-4和IL-13介导的信号通路。目前，Dupilumab已被批准用于治疗局部用药不能控制的中至重度特应性皮炎的成人患者。一项2b期研究发现，Dupilumab能够降低接受中-高剂量ICS和LABAs的未控制持续性哮喘患者重度急性发作的发生率，改善其肺功能和生活质量[33]。这项试验的事后分析表明，在对烟曲霉，猫皮屑，尘螨，狗皮屑，德国蟑螂或东方蟑螂的IgE水平为0.35 kU/L或更高的哮喘合并常年性过敏性鼻炎的患者中[34]，每2周使用300 mg Dupilumab的患者与使用安慰剂的患者相比，其在24周时22项鼻腔鼻窦结局测试的得分显著改善。并且，使用Dupilumab的患者肺功能和重度哮喘急性发作的年发生率得到改善。但是，对于每2周使用200 mg Dupilumab治疗24周的哮喘合并常年性过敏性鼻炎的患者，其鼻部症状、肺功能或重度哮喘急性发作的年发生率与安慰剂组相比无统计学差异。上述数据显示，300 mg Dupilumab可作为中-高剂量ICS加LABA的附加疗法，能改善哮喘合并常年性过敏性鼻炎患者的鼻部症状、肺功能和哮喘急性发作率。
3.4 抗胸腺基质淋巴细胞生成素
胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)是一种来源于上皮细胞的细胞因子，它能通过活化固有淋巴细胞、T细胞和B细胞来调节Th2型反应。Tezepelumab是一种尚在研究阶段的可与TSLP结合并抑制Th2型炎症的人IgG2单克隆抗体。一项多中心、安慰剂对照、双盲的2期试验发现，接受中-高剂量ICS和LABAs的未控制哮喘患者使用Tezepelumab 52周后，其哮喘年急性发作率与安慰剂组相比显著降低，并且与基线血液嗜酸性粒细胞计数或其它Th2型生物标志物无关[35]。此外，与安慰剂组相比，低剂量、中剂量和高剂量Tezepelumab组的患者在治疗52周后FEV1均有增加。Tezepelumab能减少呼出气一氧化氮水平、血液嗜酸性粒细胞计数和血清总IgE水平。安全性方面，Tezepelumab组和安慰剂组的不良事件发生率相似。
4.哮喘患者的遗传和环境因素
哮喘是一种复杂的疾病，遗传和环境因素在其发生发展和表现中发挥着作用(图3)。在2017年中，部分研究旨在更好地诠释遗传和环境因素如何导致哮喘的表型差异。
4.1 哮喘表型异质性
了解遗传变异如何导致疾病表达差异的一种方法是研究不同哮喘表型之间的基因表达差异。Hekking等[40]研究了与成人重度哮喘相关的特定基因表达谱。该研究对成人重度哮喘患者的诱导痰(n=83)，鼻刷片(n=41)和支气管刷片(n=65)中分离出的RNA进行基因集变异分析。他们的研究结果表明，成人哮喘(哮喘发病年龄>18岁)与儿童哮喘之间存在着基因差异富集。具体而言，与儿童哮喘相比，成人哮喘患者具有更多与嗜酸粒细胞性气道炎症、肥大细胞和3型固有淋巴细胞相关的基因特征，具有较少的与诱导性肺损伤相关的特征。作者认为这些通路可能成为成人哮喘患者的潜在治疗靶点。
鉴于IgE在某些哮喘表型中的已知作用，另一项研究探究了879名波多黎各和拉丁美洲儿童哮喘的WBC计数全基因组DNA甲基化与总IgE水平的相关性[41]。通过使用多变量线性回归分析，作者确定许多WBC基因内的甲基化位点与总IgE水平显著相关，这个发现与先前在非西班牙裔白人中的报道相一致。两个最显著相关的基因(ACOT7和ZFPM1)与哮喘有关[79]。
4.2 ICS反应性
过去10年中，药物遗传学研究已经确定了几种可能与ICS反应性差异相关的候选基因。最近，部分研究旨在更好地说明可能导致ICS反应可变性的遗传差异。Clemmer等[42]先前发表的文章认为一种结合了6种不同临床表型的复合ICS反应表型比单独的一种临床表型更能够识别人群中对类固醇有反应的哮喘表型。
今年，该课题组将此复合表型应用于来自Childhood Asthma Management Program(儿童哮喘管理计划，CAMP研究)的104名使用布地奈德治疗的儿童哮喘患者，同时，该研究检测了每名患者对地塞米松的体外细胞反应[43]。通过使用系统方法将受试者的基因组数据与复合ICS反应表型相结合，他们确定了与临床哮喘类固醇反应性变化相关的7种不同基因。该研究进一步证明，通过使用小干扰RNA转染，敲除人肺上皮细胞中FAM129A基因家族能够降低类固醇反应性。
另一项研究通过独立公布的数据库，采用还原工程的方法来预测基因、转录因子和蛋白质之间的调节关系。Qiu等[44]分析了来自CAMP项目的47名ICS反应良好和48名ICS反应不良者的永生化B细胞系的基因表达数据，并证明了ICS反应良好和不良者之间基因调节网络的差异。其中，最显著的差异是ICS反应良好者有更多的“促凋亡”途径，而ICS反应不良者则有更多的“抗凋亡”途径。
尽管新的分子技术对于帮助我们理解哮喘患者某些遗传变异与ICS反应性之间的关联性方面取得了重大进展，但仍有部分研究结果相互矛盾。为了在更大的规模上重复验证既往发表的研究结果，Mosteller等[45]进行了迄今为止最大的药物遗传学研究，对2 672名来自7个不同的随机、双盲、安慰剂对照、平行组多中心临床研究中的使用糠酸氟替卡松或丙酸氟替卡松的哮喘患者进行基因分型。尽管分析了超过980万种常见基因变异，但在ICS治疗8～12周后，没有发现与FEV1变化显著相关的基因变异。
4.3 哮喘患者的环境诱因
环境暴露仍然是儿童和成人哮喘患者的重要诱发因素。Chipps等[80]对一项名为Epidemiology and Natural History of Asthma: Outcomes and Treatment Regimens(流行病学和哮喘自然史：结果和治疗方案，TENOR I)的多中心研究中纳入的4 756例重度或难治性哮喘患者中的341例患者从2004年进行了随访分析。研究者发现，超过一半的随访患者仍哮喘控制不佳。最常见的并发症是过敏性鼻炎和鼻窦炎(分别为84%和48%的患者)。环境诱发因素如宠物和害虫暴露、霉菌和二手烟暴露，也是导致患者生活质量下降的重要因素。
在过去10年中引起更多关注的一个领域是花粉或霉菌致敏患者中与雷暴雨相关的哮喘发作。一个课题小组试图使用谷歌趋势来确定基于网络的监测工具是否可以预测过去13年中10个不同国家的雷暴雨引起的哮喘发作[46-47]。研究者使用4个搜索术语(“过敏”，“过敏性鼻炎”，“哮喘”和“花粉”)，确定了2016年发生的2次严重的雷暴雨引起的哮喘发作。虽然他们无法确定哮喘发作的其他高峰，但过敏性疾病和哮喘似乎确实存在季节性趋势。
环境诱因也可以在非过敏性哮喘患者中发挥重要作用。众所周知，二氧化氮(NO2)是城市和家庭环境中与交通和燃烧相关的空气污染物，与哮喘急性发作和肺功能下降有关，但是人们对教室中NO2暴露的影响知之甚少。Gaffin等[48]检测了学校内城哮喘研究中的儿童哮喘患者的肺功能及其教室中的NO2含量。在37所学校的218个教室中测得的NO2平均水平为11.1 ppb。有趣的是，即使在调整种族和季节后，>8 ppb的NO2暴露与FEV1/FVC和FEF25-75的下降显著相关。最近电子烟销量激增，近期研究的数据显示电子烟对呼吸道有害，长期暴露于电子烟会改变人类支气管上皮蛋白质组[81-82]。
4.4 环境回避策略的效果
2017年，该领域的专家发布了一份工作报告，总结了既往发表的文献，评估了儿童哮喘预防和管理中家庭环境干预的证据[49]。在过去1年中，文献在评估各种环境过敏原回避策略降低哮喘并发症的效果方面做出了数项新的贡献。
3项随机临床试验测试了针对单一过敏原的环境干预措施的效果，针对的过敏原重点是尘螨、鼠或蟑螂过敏原[50-52]。 Murray等[51]评估了英国284名对尘螨过敏并且有因哮喘急性发作需入院治疗史的儿童哮喘患者使用12个月防屋尘螨卧具或对照组卧具对哮喘急性发作的影响。与对照组相比，使用防屋尘螨卧具的儿童需要急诊就诊且使用全身皮质类固醇激素的重度哮喘急性发作率降低42%。与对照组相比，使用防屋尘螨卧具组的总急诊就诊率下降了27%，但两者差异无统计学意义。另一项研究调查了在361例对鼠致敏的儿童和青少年哮喘患者中传播专业的综合虫害管理教育(IPM)或单一的虫害管理教育的效果差异[50]。尽管进行了1年的干预，但主要研究结局即患者出现哮喘症状最多天数以及次要结局均无差异。尽管两组在鼠致敏水平上无统计学显著差异，但两组患者对鼠致敏水平较前均显著降低，并且这与改善患者哮喘症状和急性发作有关。作者得出结论，鼠IPM干预可能不仅优于单一的虫害管理教育，而且可能较大程度地减少鼠过敏原暴露，且与改善哮喘相关，其疗效可能与哮喘控制药物相似。
由于IPM成本高且难以实施，另一项研究探究了在102例中度至重度儿童和青少年哮喘患者中使用杀虫诱饵的单一干预对减少蟑螂感染和哮喘发病率的影响[52]。1年后，与对照家庭组相比，接受干预的家庭组蟑螂数量明显减少。此外，无论是否对蟑螂过敏，居住在对照组家中的儿童与居住在干预家庭的儿童相比，出现更多的哮喘症状和计划外就医及肺功能下降。作者得出结论，这种单一干预可能是IPM的一种经济有效的替代方案，可以改善居住在蟑螂滋生家庭中的儿童的哮喘发病率。总之，这3项研究均表明，在社区中基于群体水平针对主要过敏原的干预方法值得进一步研究。
4.5 早期暴露和喘息/哮喘的发生发展
近年来大家持续关注的一个领域是环境暴露在哮喘发生发展中的作用。大量证据表明，生命早期病毒暴露，特别是鼻病毒和RSV，可以增加受试者后期发生喘息的风险，并且作者讨论了可能发生这种情况的各种机制。在这里，我们讨论了去年研究各种高风险出生队列所获得的证据。Urban Environment and Childhood Asthma(城市环境和儿童哮喘，URECA)出生队列建立于2004年，旨在评估生命早期环境暴露对变态反应性疾病高风险城市人群的免疫发育和后续临床结局的影响。O’Connor等[53]对该人群中的442名儿童进行了评估，以确定与儿童7岁时出现哮喘相关的某些特定的产前和早期生活环境因素。有趣的是，在生命早期前3年内，室内蟑螂、鼠和猫过敏原的粉尘浓度较高，发生哮喘风险较低，作者认为这可能归因于随着室内害虫和宠物变化而改变的室内细菌微生物组。相反地，后代婴儿期产妇压力和产前吸烟与发生哮喘风险增加有关。
另一项使用URECA队列的研究检测了与喘息和变应性致敏相关的细胞因子反应[54]。该研究将纳入者出生时、1岁和3岁时血液中分离的单核细胞与多种刺激物一起孵育。研究者发现细胞因子反应通常随着年龄的增长而增加，但出生时的反应并不能预测1岁和3岁时的反应。暴露于蟑螂，鼠和尘螨与儿童3岁时细胞因子反应增强显著相关，3岁时复发性喘息的儿童LPS诱导产生的IL-10较出生时减少。作者得出结论，生命早期的环境暴露会刺激细胞因子反应的发展，细胞因子反应的差异可能导致反复发作的喘息。Schoos等[83]对来自Copenhagen Prospective Studies on Asthma in Childhood 2000(哥本哈根儿童哮喘前瞻性研究，COPSAC2000)的398名儿童进行了调查，这些儿童的母亲均具有哮喘史。该研究分析了纳入者在0.5、1.5、4和6岁时对各种食物和环境过敏原的敏感性，以确定特定的致敏模式是否可能与变态反应性疾病相关。通过使用无监督数据驱动的聚类分析，发现了7个不同的年龄特异性和过敏原特异性模式，然后在3 051名儿童的独立队列中进行了验证。1.5岁时对狗/猫/马的早期致敏与7岁时诊断哮喘最相关，而其他致敏模式更可能与过敏性鼻炎或湿疹有关。研究者提出，童年时期不同的致敏模式可能代表有生物学意义和与临床相关的致敏表型。
4.6 基因-环境的相互作用
受试者遗传信息及与环境间的相互作用可能解释为什么既往评估环境暴露与发生哮喘风险之间关联性的研究出现相互矛盾的结果。由于尘螨暴露被认为会增加哮喘急性发作的风险，因此一个课题组研究了尘螨暴露与肺功能之间特定的基因-环境相互作用。该研究纳入了Puerto Rico Genetics of Asthma and Lifestyle (波多黎各哮喘和生活方式遗传学，PRGOAL)队列中根据尘螨致敏结果未进入PRGOAL研究的儿童，对纳入的440名波多黎各儿童进行了全基因组相互作用分析，并且研究者计划分别在其他2个独立队列(CAMP与哥斯达黎加哮喘的遗传学研究)的552名和549名儿童中重复验证他们的研究结果[55]。有趣的是，单个核苷酸多态性(SNP)rs117902240与暴露于低水平尘螨儿童的FEV1呈正相关，但与暴露于高尘螨水平儿童的FEV1呈负相关。这一发现在CAMP队列中得到了重复验证，但在哥斯达黎加哮喘的遗传学研究队列中没有得到相同的结果，作者认为此单个核苷酸多态性可能有受到尘螨暴露改变的转录因子调节功能。
另一项试验研究了17q21基因位点SNP与猫或狗暴露之间的基因-环境相互作用。Stokholm等[56]对来自高风险COPSAC2000出生队列的377名儿童进行基因分型，发现出生时猫和/或狗的暴露与TT基因型患儿12岁时哮喘患病率降低有关，而不是SNP rs7216389的CC或CT基因型。在TT基因型和1岁时猫过敏原水平之间发现了类似的相互作用，但在狗过敏原水平中没有发现。在COPSAC2010出生队列中未被选入的604儿童中，rs7216389 TT而非CC或CT基因型中猫的暴露与降低哮喘患病率风险的相关性也得到了验证。过去1年中发表的研究有助于我们进一步认识各种遗传和环境差异在哮喘发生发展和表现中所起的作用。其中，部分研究突出表明了遗传易感性和环境暴露在哮喘发病和哮喘表型异质性中的重要作用[40-44,46-48,53-54,83]。重要的是，一些研究还表明了环境和遗传之间的相互作用是如何导致哮喘的表现差异[55-56]。此外，部分研究在尘螨，蟑螂和鼠回避/管理的环境回避策略方面做出了重要贡献，这些干预措施可能成为哮喘管理的重要组成部分[50-52]。进一步了解遗传背景与环境影响之间复杂的相互作用将有望带来更好、更个性化的治疗方法，因此基因-环境的相互作用还需要更多的研究去探索。
5.膳食补充
膳食补充今年倍受关注。γ-生育酚是在膳食源中发现的，是维生素E主要的同共型。部分研究认为它可作为一种抗炎化合物，但是还需要更多的研究进一步证实。因为既往的研究表明γ-生育酚可以减少嗜酸性粒细胞增多和内毒素(LPS)诱导的鼠模型及健康志愿者对吸入性LPS的中性粒细胞反应，Burbank等[84]研究了γ-生育酚对轻度哮喘患者吸入LPS反应的影响。与既往的研究结果相似，γ-生育酚可以减少嗜酸粒细胞性气道炎症反应并减弱对吸入性LPS的中性粒细胞性气道反应。鱼油是长链n-3多不饱和脂肪酸的来源，它可以透过胎盘并被认为具有抗炎特性，根据国家医院出生登记处的数据，鱼油能降低后代哮喘的发病风险[85]。2017年，通过24年的随访，研究人员扩大了他们的观察结果，最初的533名孕妇在怀孕的第9个月被随机分配食用鱼油、橄榄油或无油；在给予鱼油的孕妇中，后代使用哮喘药物的可能性降低(HR，0.54; 95% CI，0.32～0.90; P=0.02)。然而，各组之间在过敏性鼻炎发病率、肺功能、总体或特异性IgE或嗜酸粒细胞阳离子蛋白方面没有显著差异[86]。最后，近期的一项荟萃分析显示，未发现鱼油可降低致死性或非致死性冠心病或卒中死亡等主要血管事件的风险，但该研究未说明患者对鱼油的依从性[87]。
6.其他潜在靶点
过去1年部分研究探索了未来可治疗或预防哮喘的充满前景的疗法(图2)。Jo等[36]证实纤溶酶原激活物抑制剂1型是尿激酶和组织型纤溶酶原激活剂的抑制剂，可在鼠哮喘模型中促进气道炎症和重塑。研究者发现，肥大细胞是Th1型纤溶酶原激活物抑制剂的重要来源，可作为一种潜在的治疗靶点。Notch受体家族在哮喘中的作用引起了人们的兴趣，它们是淋巴细胞上的细胞表面蛋白质，其在与相邻细胞的配体相互作用时被蛋白水解切割，切割的片段迁移至细胞核并调节特定靶基因的表达。Notch蛋白及其配体在Th2型免疫中起着重要作用。在鼠模型中，Notch信号可被来源于mastermind-like 1(Notch信号通路中的一种调节因子)的结合α-螺旋肽抑制[37]。另一项鼠模型研究发现，单核细胞趋化蛋白诱导蛋白1可通过Notch通路和GATA-3抑制Th2分化和其功能[38]。因此，如果Notch信号通路可以在人类中被类似地抑制而没有显著不良反应的话，则它可能成为潜在的治疗靶点。
针对炎性细胞是治疗哮喘的重要的潜在靶向途径。Th2和Th17途径都与哮喘发病有关，其中Th17主要见于中性粒细胞性炎症反应。树突细胞可以通过核因子κB激活Th2和Th17途径。因此，Vroman等[13] 和Mishra等[62]建议将树突状细胞作为潜在的治疗靶点(在机制部分讨论)。Hekking等[40]研究成人重症哮喘时发现，3型固有淋巴细胞可能成为肥胖相关哮喘和中性粒细胞性哮喘的潜在治疗靶点。
人们感兴趣的是环境暴露是否导致表观遗传修饰如DNA甲基化，进而影响靶基因的表达如17q21基因位点的GSDMB和ORMDL3。在一个基于群体且使用2个大型和种族多样性群组的17q21哮喘易感性基因位点的整合基因组学分析中，发现甲基化与GSDMB和ORMDL3变异型的功能效应相关[88]。因此，研究者提出表观遗传操纵是一种潜在的治疗策略。
寄生虫可以在哺乳动物宿主中存活并且不会引起过多的组织损伤，并且寄生虫的抗炎免疫应答可使得寄生虫在宿主中存活。该抗炎免疫应答中产生的物质可能具有一定的临床应用价值。Tanaka等[89]研究了在动物和人类中寄生的肝片吸虫所分泌的肽。肝片吸虫蠕虫防御分子1(FhHDM-1)具有潜在的抗炎特性，既往研究发现，FhHDM-1在体外可以抑制鼠和人巨噬细胞中溶酶体相关NLRP3炎性体的激活。研究者发现，FhHDM-1可以抑制鼠哮喘模型的嗜酸粒细胞性和中性粒细胞性炎症和气道高反应性，这项研究支持了FhHDM-1未来可能成为治疗哮喘的方法。
7 卫生知识、卫生资源不均衡和哮喘
虽然全球哮喘病死率从1993年～2006年显著下降，但是此后，5～34岁之间人群的死亡率并没有发生明显的变化[90]。卫生知识、种族/民族和社会经济状况都影响着哮喘患病率、依从性、管理和医疗资源使用。2016年的一项研究表明，父母童年的社会经济地位可能影响孩子的哮喘控制水平[91]。儿童时期社会经济地位较低的父母，其孩子的哮喘控制水平较差，并且当前家庭关系压力更大，但这些与当前的社会经济状况无关。此外，儿童时期社会经济地位较低的父母更有可能生育在佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和离子霉素刺激下PBMCs可出现大量Th1和Th2细胞因子反应的孩子。
2009年～2010年间一项研究纳入了150万例儿童哮喘患者，该研究发现，虽然哮喘患病率没有增加，但居住在市中心(贫困-城市)地区的患者的哮喘相关急诊就诊和哮喘相关住院的风险较高[92]。为了改善城市地区儿童的哮喘控制水平，Halterman等[93]研究了远程医疗临床医生会诊和监督哮喘学生使用预防性哮喘药物的干预措施。城市中的持续性哮喘儿童接受这些干预后哮喘相关急诊就诊和住院治疗更少，并且症状控制更佳，活动受限和气道炎症反应得到改善。
儿童哮喘中也存在种族/民族差异。在2009年～2010年纳入的5～19岁儿童中，在调整社区贫困后，黑人的哮喘门诊就诊率、急诊就诊率和住院率增加。这可能是由于遗传差异和社会经济差异对种族/民族差异的影响所导致 [92]。一项单独的研究发现，在调整混杂因素(年龄、性别、过敏状态、体重指数、FEV1%预计值和未控制哮喘)后，使用ICS的非裔美国人更易有嗜酸性粒细胞性气道炎症反应[94]。非洲裔美国人与白人相比，其肺功能更差，血清总IgE水平更高，哮喘症状控制更差，但这项研究没有调整社区贫困这一因素。
老年哮喘患者的哮喘发病率和病死率也很高。一项研究评估了60岁及以上哮喘患者的卫生知识，健康观念和认知与药物依从性的关系。研究发现，卫生知识有限的患者对他们的疾病有较多负面的看法，有更多的药物关注和担忧，认知测试表现得更差[95]。药物依从性差的患者更可能认为哮喘是暂时的，只有出现症状时才有意义。通过使用结构方程模型，研究发现，卫生知识能够影响患者对药物的关注和担忧，这反过来影响患者药物依从性，并且片面的卫生知识可能导致患者更加关注控制药物的副作用而出现依从性下降。
8.结论
2017年，我们在理解哮喘流行病学，遗传学，环境暴露和哮喘发生发展及急性发作的潜在机制等方面等取得了许多进展，在探索哮喘新疗法，确定新的生物标志物和探索哮喘潜在治疗方法等方面取得了进步。虽然现在不知道哪些发现会对哮喘发生发展和治疗产生最大的影响，但是我们在关键进展部分强调了认为最重要的研究结果。此外，图1～3展示了我们认为最重要且最可能经得起时间考验的研究结果。每一项新发现都会有助于我们更好地诊断哮喘，对哮喘进行表型分析和治疗哮喘，且可能在某一天发现和阐明预防哮喘发生发展的机制。
关键进展
哮喘(喘息)发生发展的机制与微生物组差异相互交织：早期病毒(RSV)感染可改变鼻腔微生物组[3]，成人中的健康者、哮喘患者和气道炎症患者之间的鼻腔微生物组存在差异[4-5]。
细胞应激特别是ORMDL3，可能成为引起气道高反应性和哮喘发病机制中的一种新治疗靶点[15,63-64]。
新成像模式包括定量计算机断层扫描可用于评估肺功能，且可以协助估计气道壁重塑和气体陷闭[76-77]。
最近用于治疗哮喘的生物制剂包括：上游靶点如抗TSLP(tezepelumab)和下游靶点如抗IgE(omalizumab)，抗IL-5(mepolizumab和benralizumab)和抗IL-4 / IL-13(dupilumab)，以上药物均被证实可以减少哮喘急性发作[23,29,31,33,35]。
遗传易感性和环境暴露均在哮喘的临床表现[46-48,53-54,83]和表型异质性[40-41,43-44]中起重要作用，两者间的相互作用可导致差异性反应[55-56]。
针对尘螨[51]和蟑螂[52]的单一过敏原的环境回避策略在特定儿童哮喘人群中是有效的，并且针对鼠的IPM可使致敏和高度过敏原暴露的儿童哮喘患者的过敏原水平大幅降低并改善其哮喘控制水平。
种族/民族，社会经济地位包括父母的社会经济地位、年龄、生活在城市环境，这些因素都可能影响哮喘控制水平[91-95]。
参考文献：略
专家点评
刘春涛
四川大学华西医院呼吸内科
2018年11月，Mitchell H. Grayson等8位成人与儿童变态反应病学和哮喘领域的专家,以相当长的篇幅，在JACI发表了2017年哮喘研究进展的综述。正如作者所言，2017年对哮喘研究而言是硕果累累的一年，在某些方向上取得了突破性的进展。在哮喘的发病机制方面，报道了呼吸道病毒和其他微生物与哮喘发病及炎性反应的影响。在细胞机制方面，探讨了中性粒细胞、B细胞和树突状细胞的作用及其调控机制。2017年对骨膜蛋白、呼出气一氧化氮、血清CCL 17和气道黏膜CCL 26以及血嗜酸性粒细胞计数对预测Th2型哮喘的价值进行了更深入的研究，并用这些生物标志物结合哮喘临床特征进行聚类分析，得到了不同的哮喘表型。胸部影像学和其他新的评估工具也是作者关注的重点之一，研究发现定量计算机断层成像(QCT)技术可以评估气道重构程度、气体陷闭并估测肺功能、病情严重程度及肺组织结构改变。2017年针对重症哮喘的靶向治疗开展了一系列临床试验，对既往临床试验进行了大样本的荟萃分析，进一步验证了抗IgE治疗、抗IL-5治疗、抗-IL-4/IL-13治疗的临床有效性和安全性，胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)也进入了2期临床试验，初步的结果令人鼓舞。研究者还探索了其他潜在的治疗靶点，如纤溶酶原激活物抑制剂1型、Notch受体家族、树突状细胞、GSDMB和ORMDL3、FhHDM-1等。这些基础和临床研究，有助于进一步阐明哮喘流行病学、遗传学、环境暴露及急性发作的潜在机制，并为寻找新的生物标志物和探索新的治疗方法提供思路。
点评专家介绍
刘春涛
四川大学华西医院呼吸内科教授,主任医师,博士研究生导师,呼吸内科医疗副主任,四川省学术与技术带头人,中国呼吸医师协会副会长,医学人文工委会主任,中国变态反应医师协会副会长,中华医学会变态反应学分会常委、呼吸学组组长,中华医学会呼吸病学分会哮喘学组成员,四川省呼吸医师协会会长,四川省医学会呼吸专委会副主任委员、哮喘学组组长,中国基层呼吸防治联盟副主席,四川省哮喘联盟主席,四川省基层呼吸防治联盟主席,《中国呼吸与危重监护杂志》主编。研究方向:呼吸系统变态反应性疾病。
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