我和我的菌群

老赵先叨叨几句（微信号：microbio_zhao）：今天，老赵先给大家呈上一杯家藏“陈年小酒”，发表在2012年6月8日美国《科学》上的一篇专访：我和我的菌群——赵立平把中医药和肠道菌群研究结合起来与肥胖作斗争。您说我老赵涉嫌“老赵”卖瓜？咱搞科研的人可不能这么看！彼“Me”非此老赵也，此乃科学界当时对我大陆肠道菌群研究工作的印象、肯定也。从此文刊出，已过去2年又半；从鄙人以身“试法”，“献身”肠道菌群研究，更是一晃已经十年有余！回首往事，肠道菌群研究在国内，就像本文图片中老赵的体型，已经发生了极为显著且积极的变化！首先奉上此篇专访，一来作为纪念；二来以铭心志：老赵我将一如既往坚守在肠道菌群研究第一线！让我们共同努力，让肠道菌群研究成果早日造福人类健康！

科学家要有坚强的信念

咋一听，这是个司空见惯的故事。1987年，赵立平与大学同学籍刘英结婚，2年后，他们有了一个女儿，同时赵立平也获得了博士学位。新的生活压力和丰美的食物（籍女士厨艺绝佳），令这位微生物学家开始发胖。到1990年赵立平在中国太原市的山西农科院建立环境微生物实验室时，他的体重已经从60千克增加到80千克。后来，他在康奈尔大学做博士后研究时又涨了10千克。当他1995年回国时，大腹便便的腰围已经达110厘米，而且健康状况也比较糟糕

不过，2004年，赵立平读到的一篇论文最终改变了他的研究生涯，也重塑了他的体型。 Jeffery I.Gordon是美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学院的微生物学家，他的课题组发现小鼠肥胖表型和肠道菌群可能存在一定的关系（Science, 29 May 2009,p.1136）。赵立平非常好奇这种关系是否也适用于自己，下决心去搞清楚这个问题。2006年，赵立平开始采用一种含有山药和苦瓜的食疗，这些益生元食物可被肠道细菌发酵并具有益生作用，据信可以调节消化系统中的细菌组成。赵立平在观察体重变化的同时，也监测了自己肠道内微生物的变化。他用添加这种益生元的全粮食品作为日常饮食，2年内减重20千克。与此同时，他的血压、心率和胆固醇水平都有下降。一种具有抗炎作用的细菌——Faecalibacteriumprausnitzii大量繁殖，从原来几乎无法检测到的水平上升到占所有肠道菌总量的14.5%。这些变化促使他开始关注微生物在他的身体蜕变中的作用。一开始的研究在小鼠身上进行，但很快就把他的研究发展到临床人群中。

赵立平现在是一位身材清瘦，留着平顶头发，方形下巴，说话轻声细语的49岁中年人，意想不到地成为这一新兴领域的代言人。2010年，应华盛顿大学George Weinstock教授邀请，他在密苏里州圣路易斯召开的人类微生物组计划会议上讲述了他的减肥故事。Gordon的研究掀起了一阵新的研究热潮，但是Weinstock认为科学家们已经陷进了某种僵局。Weinstock认为这个领域已经在一定程度上被沿着同一路线的早期研究者给标准化了，赵立平一头扎进来用自己做实验的勇气为这个领域“带来了一股清新空气”。更令人耳目一新的是赵立平在做报告时的客观、求实和科学的态度，Weinstock 说，“他一点儿也没有陷入宗教般的狂热之中”。

作为设在上海交通大学的上海系统生物医学研究中心副主任，赵立平主持着几项临床研究，观察菌群在糖尿病、肥胖和肝脏疾病中的作用。但是他的工作仍然是植根于他的个人体验基础上的，朋友们说这反映了他通过亲身尝试来探索未知领域的决心。赵立平说，“作为一名科学家，就是要去研究那些几乎没什么证据但是你相信很重要的问题。”

因果关系的不确定是困扰该领域的一个主要难题。例如，很难证明是F. prausnitzii的上升促进了赵立平的减肥，而不是他的肠道健康以后促进了这个菌的生长。美国国立卫生研究院人类微生物组项目主任Lita Proctor教授说，“菌群可能在其中发挥了某种作用的疾病的名单越来越长，但问题是我们只能观察菌群和疾病的关联，却还无法开展因果关系研究。我们现在目睹的是一个新兴领域，正试图搞明白“好吧，什么才是理解这些数据的正确方法呀？”

对赵立平而言，他的方法是把他的减肥计划推广到数以百计的受试者，并通过动物试验确定在人体内需要监控的代谢指标。他的最终目标是在菌群和肥胖之间建立起分子通路。他的电子邮件签名写着“EAT RIGHT, KEEPFIT, LIVE LONG, DIE QUICK（平衡膳食，调理菌群，颐养天年，无疾而终）”。

对传统中药信心满满

赵立平在山西省一个小城镇长大，像多数出生在文革前夕的中国人一样，他和两个弟弟的成长环境是比较艰苦的。他的父亲是一名高中教师，而他的母亲则在一家纺织厂工作，两位都是传统中药的坚定信仰者。赵立平回忆，他曾看见父亲一天两次服用一种刺鼻的浓黑的中药汤汁来试图对抗乙肝感染。

作为一个优秀的学生，赵立平获得了南京农业大学的分子植物病理学博士学位。当他回到山西开始创建他的实验室的时候，他的关注焦点是使用有益菌来抑制植物的病原菌。一天一个研究动物疾病的科学家同事向赵立平寻求一些芽孢杆菌菌株。这位同事解释说，这种菌可以帮助控制猪和小鸡的腹泻。赵立平一下子意识到，他可能坐拥一批不但能预防植物病害，可能也能控制人的感染的细菌。

整个20世纪90年代，赵立平不时地做一点猪菌群的研究，探索着用一些菌株控制猪的感染的想法，但却得不到像样的经费支持。而与此同时，他家庭成员的健康正面临着崩溃。他体重超标的父亲的胆固醇水平大幅增高，老人家接连遭受2次中风的打击。赵立平的两个兄弟同样也开始发胖。几年以后，Gordon的一篇文章为赵立平提供了 “第一个证明肠道菌群可以直接调节宿主基因的证据”。因此，这可能就是菌群影响健康的途径。他开始把自己当做豚鼠进行实验，试图找到参与体重增加的细菌。不过，早期的菌群研究提出的问题比回答的问题多得多，想从一般人肠道里生活的数以百计的细菌中找到参与肥胖的种类可不是一件简单的事情。

赵立平开始钻研关于减肥的西方文献，但是采用一种低卡路里的饮食和高强度的运动来减肥令他不能接受。“在营养上，你的身体处于一种压力之下，”他说：“然后你在这种压力上再加上体力的消耗。也许你可以减轻你的体重，但是对你的健康也可能造成了损害。”赵立平想起了他父亲吃过的中草药，转向传统医学的文献寻求启迪。

在几千年前的中国皇宫里就有肥胖与糖尿病患者。保留在医药古籍中的古代医生的诊断与赵立平产生了共鸣。传统的医生“对肠道菌群没有一点概念”，赵教授说：“但是他们认为肠道是人体健康的基础——并且这个基础是在出生后获得的。”（肠道菌群是后天获得的，越来越多的证据表明，从小在肠道内定植合理的菌群对之后的身体健康有着重要的作用。）

赵立平把他的希望寄托在中国常见的具有药用价值的蔬菜上，揣测增加这些温和的食物的用量不会有什么伤害。在他的腰围减小的同时，他开始了动物实验，试图找出与肥胖相关的细菌。在发表在4月12号ISMEJournal上的一篇论文里，赵立平课题组将小鼠的饮食结构从正常饲料转变为高脂饲料，之后又将高脂饲料变回正常饲料，与此同时，每隔两周监测肠道菌群的变化。他们发现大约有80种细菌与饮食的改变相关。更令人鼓舞的是，高脂饲料对菌群的破坏是完全可逆的。

但是利用小鼠来研究微生物组有它的局限性（见附页，P.1250）。为了证实人体微生物组与肥胖之间的联系，赵立平知道他需要直接研究人，“当时，这个仅有的成功例子就是我自己，”他回忆到。

人群试验

2009年，赵立平教授回到太原开始了他的第一个临床试验。到那时，需要治疗的肥胖患者已经随处可见了。在中国，肥胖发生率急剧上升，在儿童中尤其严重。而且中国成人糖尿病的发病率已经由1980年的1%左右急剧增长到现在的近10%。在访问了几家当地医院后，赵立平招募了123名体质指数大于30的临床肥胖志愿者。

赵立平为这些病人量身定做了为期9周严格膳食干预方案，包括提供益生元食物，定期进行体格检查和检测肠道菌群及代谢指标。9周后，赵立平对90名志愿者进行了后续14周的跟踪观察。在研究中患者提供了3个时间点的粪便样品，供赵教授课题组进行肠道菌群的评估。

93名完成试验的志愿者减重中位值约7kg。与此同时，这些人肠道内产毒素细菌减少，有益细菌增多。受到这次试验结果的鼓舞，赵立平在中国另外3个城市开展了总数达1000人以上的人群试验。

赵立平希望通过这些研究能建立一个解释代谢变化的分子通路。比利时天主教鲁汶大学的Patrice D. Cani等人的研究已经清楚阐明了在食用高脂饲料的动物肠道内出现的一系列变化。有害细菌数量上升，肠道屏障通透性增加，导致进入血液的内毒素增加。增加的内毒素进而诱发炎症，促使宿主代谢能力下降。赵立平希望受试者采用健康饮食后，代谢能力能够得到恢复。他说，“所有的指标应该会出现预期的变化。”

对夸大中药作用的做法，中国科学研究院北京微生物研究所的朱宝利研究员是个直言不讳的批评者，他不以为然地说：“不就是些草药吗”。但是，他认为赵立平的研究鼓舞人心。他提到一个在北京进行的关于肠道菌群和糖尿病的研究，在这个研究中，赵立平和同事们正在从中寻找与糖尿病相关的标志性细菌。朱宝利认为，“赵立平走的方向是对的。”

美国科罗拉多大学的微生物学家Rob Knight说，“其它样本量较小的关于饮食和微生物组的研究，已经获得了宝贵的具有统计学意义的结果”。因此，他非常期待赵立平的临床研究成果的发表。

涉及益生元的大规模临床试验，像赵立平在做的那些临床试验，可能更容易在中国进行。某天晚上在上海市中心一家人声鼎沸的素食餐厅，让赵立平大快朵颐的晚饭是海草、银杏、竹笋、芥蓝和山药。赵立平说，当中国志愿者被要求食用这些植物时，他们会毫不犹豫。当我们把食物列表给志愿者看时，他们会说‘这些是吃的，完全没有问题！’。”但是在欧洲和北美，这些原料还未被当做食品或者药物接受，“所以如果想在这些国家开展临床试验仍需要很多年”，赵立平接着说道。

但是赵立平的目光不止盯在亚洲，他预测这项工作将比通过基因组研究更富有成效地获得的抗肥胖药物。Weinstock教授同样认为赵教授研究的最终目标是为了找到活性物质，而不是为了证明“你可以仅用某些虫子粪便中的菌类治病”。在赵立平的实验室，Weinstock说，“西方还原论科学与传统中药相遇了。”

赵立平课题组正在研究一种有希望抗肥胖的化合物——小檗碱，它是中药黄连的一种主要药理成分。他们发现，当给大鼠饲喂高脂饲料的同时给予小檗碱，大鼠并不会出现肥胖或者胰岛素抵抗，而且发现大鼠肠道内众多已知的病原菌数量下降，而有些有益细菌数量上升。其它丰度发生变化的细菌还未有相关报道，因此我们并不知道它们是否与健康状况相关。但是赵立平马上就警告说，这项工作不会产生一种万能药。他还说，“我们还需进行更多的工作来说明小檗碱是如何来影响营养和代谢的。”

如果有一天赵立平证明了肠道菌群与健康之间的联系，那将是个悲喜交加的事情。赵立平的父亲受着炎症和中风后遗症的折磨，这位老人正处在他人生的最后时光。赵立平在过去的几个月里常常守在老人的床边。“我希望我能够早10年开始这项研究，”他说。“如果这样的话我就能够帮到我的父亲了。”

徐佳 刘涛翻译 赵立平校对

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