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Food allergy: A review and update on epidemiology,pathogenesis,diagnosis,prevention,and management
作者：Scott H. Sicherer, MD, and Hugh A. Sampson, MD
翻译：马仕坤
审校：李宏 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院变态（过敏）反应科
摘要
本综述为开始了解食物过敏的人们提供一些基本信息，同时详述自我们上篇综述发表4年来，在食物过敏流行病学、发病机制、诊断和治疗方面的进展和更新。尽管缺乏详实的患病率数据，但强烈的印象是食物过敏在增加，有记录表明患病率近10%之高。遗传、表观和环境危险因素被越来越多的阐释，为改进高危人群的防治策略提供了可能。病理生理学认识揭示上皮屏障、黏膜与全身免疫反应、暴露途径及其他影响下的微生物组之间的复杂相互作用，最终导致过敏或耐受。食物过敏的诊断主要靠临床病史、致敏检测及口服激发试验。新兴的组分解析诊断提高了诊断准确性。其他一些新的诊断方法，如嗜碱性粒细胞活化检测、表位结合测定、DNA甲基化印记、生物信息学手段等，将进一步改变该领域的面貌。许多预防策略还在研究当中，但根据现有的研究数据，早期摄入花生已被推荐作为公共卫生措施。治疗管理主要基于避免过敏原，但许多有希望的治疗策略正在2期和3期研究中。鉴于很多其他有希望的治疗已进入临床前—临床通路中，更好的治疗大有希望很快广泛可用。
关键词
食物过敏；食物超敏反应；口服耐受；预防； 胃肠道食物超敏反应； 食物过敏原； 严重过敏反应
这篇文章是对我们2014年发表的食物过敏全面综述的更新[1]。自2006年以来，我们未再发表关于食物过敏的初级读本[2]，借此机会提供一些基本信息，希望对那些开始了解食物过敏诊治的人们有所帮助。我们继续使用国家过敏与感染性疾病研究所（NIAID）支持的2010专家组报告中的相关定义。在该报告中，食物过敏定义为“暴露于某种食物后反复发生的、由特定免疫反应引起的不良健康效应”，食物不耐受定义为非免疫反应，包括代谢的、毒性的、药理的以及未明的机制[3]。我们强调最新系统综述和荟萃分析的结论，有大量比本综述更细致的阐述食物过敏和严重过敏反应的诊治和预防要点的临床参考、指南、临床报告、工作组报告和国际共识文章[4-16]，建议读者阅读。也建议感兴趣的读者，阅读国家科学、工程和医学研究院（NAS）发布的一项关于食物过敏的全面报告[17]。该报告描述了有关食物过敏的许多方面，并且针对改善食物过敏的治疗，向各种相关人员提出推荐意见，并且对全面的研究日程表提出建议[18]。
杂志同期文章集中论述了口服免疫治疗、舌下免疫治疗、经皮免疫治疗和其他一些正在研究的治疗手段[19]，机制[20]，“组学”[21]和预防[22]，因此，本综述不再详细讨论这方面的内容。我们强调最新的临床发现及目前和不久的将来有希望的诊治进展。
1 流行病学和自然史
1.1 患病率
大量数据显示，食物过敏非常常见（可高达10%）[23]，患病率在近二、三十年显著增加，工业化/西方地区的人更多地受到影响，儿童相对成人更常见，少数几种食物导致了大多数更严重的疾病负担，这些食物是花生、坚果、鱼、贝类、蛋、奶、小麦、大豆和种子[3,17,24]。难以得到精确的食物过敏患病率统计数据，原因如下：食物过敏表现多样，严重程度不一，单个研究采用的“过敏”定义不同，评价特定的研究人群，集中在特定的食物，使用不同的方法学。
以下因素增加了获取确定患病率数据的难度：地域差异，饮食习惯，年龄、民族、种群，以及各种其他影响因素[17]。很显然，自报食物过敏率显著高于口服食物激发试验的确诊率[25]。
NAS报告综述了全球患病率研究的文献，但是没有给出明确的总结性统计数字，提示涉及多方面的问题[17]。然而，个体研究和系统综述为形成这个问题的大小以及对基于不同研究人群和方法的多样性的观点的大致印象提供了信息。例如，尽管限于自我报告，Gupta等[26] 利用2009-2010期间美国家庭电子调查（n=38 480），估计8%的儿童有食物过敏，2.4%的儿童有多种食物过敏，3%经历严重的过敏反应。
Nwaru等[25]进行了一项关于欧洲“常见食物”过敏的系统综述和荟萃分析，纳入42项研究，发现总体自报终生患病率高达6%（95% CI：5.7%~6.4%）。
一项关于坚果过敏患病率的系统综述和荟萃分析[27]，纳入了36项研究，半数来自欧洲，5项来自美国，并且大多是关于儿童的（n=24）。他们注意到口服食物激发试验（OFC）确认的患病率低于2%，疑似过敏4.9%（包括报告的IgE介导的食物不良反应，或者医生的诊断）。榛子过敏欧洲最常见，核桃和腰果过敏美国最常见。
一项关于鱼和贝类过敏患病率的系统综述，纳入61项研究，得出结论是：鱼过敏从0%到7%，贝类过敏从0%到10.3% [28]。
EuroPrevall的出生队列研究，纳入9个国家12 049名婴儿，77%随访到2岁，必要时采用OFC确诊[29-30]。他们发现校正的鸡蛋过敏平均发病率为1.23%（95% CI：0.98%~1.51%），英国最高（2.18%），希腊最低（0.07%）[29]。牛奶过敏的发生率低一些（0.54%；95% CI：0.41%~0.70%）, 荷兰和英国最高（1%），立陶宛、德国和希腊最低（< 0.3%）[30]。
食物过敏发生率的最高记录见于澳大利亚，通过基于人群的HealthNuts 研究，该研究纳入5 276名1岁儿童，采用OFCs确诊[23,31]。他们报道，仅考虑3种食物，1岁儿童激发证实的食物过敏患病率高达11%，其中花生（3.0%；95% CI：2.4%~3.8%），生鸡蛋（8.9%；95% CI：7.8%~10.0%），芝麻过敏（0.8%；95% CI：0.5%~1.1%）[23]。4岁时随访，总体过敏率是3.8%（95% CI：1.6%~2.3%），花生过敏患病率1.9% （95% CI：1.6%~2.3%），鸡蛋过敏患病率1.2% （95% CI：0.9%~1.6%），芝麻过敏患病率 0.4% （95% CI：0.3%~0.6%）[31]。
世界过敏组织（WAO）进行的一项调查涉及89个成员国，在获取的患病率数据变异率较大时进行专家评估，结果发现5岁以下儿童的患病率在泰国和冰岛最低，在加拿大、芬兰和澳大利亚最高[32]。
食物过敏患病率是增加的。澳大利亚一项在政府学校进行的关于具有严重过敏风险的调查研究（> 550000学生）显示：从2009年到2014年，严重过敏反应风险人群从2009年的0.98%增加到2014年的1.38%，增加了41%[33]。美国疾病防控中心报道称，儿童食物过敏患病率从1997-1999年间的3.4%上升到2009-2011年 间的5.1%[34]，数据来自美国全国健康访问调查。美国一项基于家长报告的调查显示，儿童花生过敏的患病率从1997年的0.4%上升到了2008年的1.4%[35]。马萨诸塞州东部一项无关联且非选择性出生队列研究，采用了严格的诊断标准（花生sIgE≥14 kUA/L，并且处方了肾上腺素自我注射器），估算出2010年花生过敏患病率在2%，进一步揭示了即使没有确定显著增加，患病率也是很高的[36]。英国的研究同样揭示花生过敏的增加[37-38]，中国一项单中心横断面研究显示，从1999年到2009年，食物过敏患病率从3.5%上升到了7.7%[39]。
Keet等[40]进行了一项针对自报儿童食物过敏的时间趋势分析，通过对20项研究的分析，发现每10年增加1.2%。
McGowen等[41]研究了食物致敏率，测定1988-1994和2005-2006年间国家健康和营养调查中6~19岁人群血清食物特异性IgE抗体水平，比较间隔10余年的致敏率变化。他们纳入了7896个研究对象，测定了牛奶、鸡蛋、花生、和虾的特异性IgE，以≥0.35 kU/L为阳性界值。发现牛奶、鸡蛋和花生的致敏率没有显著改变，虾的致敏率明显下降。总体上，1988-1994年间致敏率为11.2%，2005-2006年间为6.1%。尽管致敏不等于临床过敏，但这些发现提出一些问题。这些问题可以通过研究那些促进致敏转化为临床过敏的因素来回答，比如口服暴露的时机。
另一个争议性的话题是关于种族、民族及其他一些因素导致食物过敏患病率的不同。Greenhawt等[42]进行了一项系统综述，探讨可能的种族和民族差异性，共纳入20项研究，发现其中12项涉及黑人，主要是儿童的研究，食物致敏或过敏是增加的，但由于选题的异质性及研究的局限性，未能得出有明确不同的结论。Keet 等[40]注意到，非西班牙裔黑人自报儿童食物过敏率增加（每10年2.1%）高于非西班牙裔白人（每10年1%）。McGowan 等[43]评价了一个包含516名中心城区高危儿童的队列，74%黑人，18%西班牙人，发现食物过敏率非常高（9.9%）。
个别的研究显示另外一些细微差别。如Mahdavinia等[44]分析了来自两个城市三级医院的过敏诊所的817名儿童的数据，发现非裔美国儿童对小麦、大豆、玉米、鱼和贝类过敏相对白人儿童有更高的概率，对花生、牛奶和鸡蛋过敏的概率相近，对坚果过敏的概率更低，但重要的是，他们发生严重过敏反应和急诊就医的概率更高。Fox 等[45]发现，在一个英国过敏诊所，1990-2004年间非白人患者花生过敏（非鸡蛋过敏）的比例从26.8% 增加到50.3%。Taylor-Black 等[46]调查了纽约城市学校食物过敏率，没有发现在白人和黑人儿童间存在差异。
总之，有一点很明显，那就是患病率和不同种族/民族过敏特征的不同，受到多种因素的影响。进一步明确了解其差异性，可能反映出对食物过敏的意识和或卫生保健的获取条件，种族/民族或社会经济对儿童喂养的影响，或者患病率确实不同[47]。
1.2 危险因素
和所有的慢性疾病一样，食物过敏的表达受到遗传、环境和基因组-环境相互作用的影响，包括表观效应。许多可导致食物过敏或致敏的危险因素被确定或提出，包括不可变风险，如性别（男性儿童），种族/民族（亚裔和黑人儿童相对白人儿童风险更高）和遗传因素（家族关联，HLA，和特定基因等）[7,18,48-49]，一些潜在的可用于减少/预防食物过敏的危险因素，如特应性疾病表现（并发特应性皮炎），卫生条件改善，维生物组群的影响[50-51]，维生素D缺乏，抗氧化剂摄入减少，抗酸剂使用增加（减少过敏原消化），肥胖（处于炎症状态），食物暴露的时机及途径（延迟口服摄入过敏原，缺乏口服暴露情况下的环境暴露增加致敏和过敏的风险）。
最近许多研究对上述危险因素进行了阐述。Hong 等[52]进行了一项基因组关联研究，针对确诊食物过敏的欧洲血统的儿童和他们的父母，发现花生过敏相关的的特异性位点在HLADR 和HLA-DQ 基因区域。同一研究组进行了一项表观基因组关联研究，纳入106例牛奶过敏患者和76例对照，测定485512个基因组位点的DNA甲基化情况，发现发生DNA甲基化改变的基因涉及 TH1-TH2 通 路 （IL1RL1, IL5RA, STAT4, IL4,CCL18）和一些新的候选基因，包括一些受到IL-4和IL-13调节的基因[53]。同胞风险常常受到临床关注。
Gupta等[54]评价了食物过敏先证者的同胞发生食物致敏和过敏的风险。他们研究了1120例至少有一名同胞的食物过敏儿童，发现66.6%的同胞有食物致敏，但有临床过敏反应者仅13.6%。
关于儿童疫苗接种的风险一直受到关注，一种理论认为全细胞百日咳疫苗换成无细胞百日咳疫苗可能导致过敏反应倾向[55]。然而，Venter等[55]研究了一个 819名儿童的队列，这些儿童在同一时间，根据实际可获得而随机接受了一种或其他一种疫苗，没有发现特应性方面的差异。
NAS报告，考虑大量被认为是影响食物过敏风险的环境因素和理论背后的证据。该小组认为，Gideon Lack教授提出的“双重过敏原暴露假说”——皮肤屏障受损对食物过敏的第一步——致敏中发挥了作用，具有有限但一致性的证据。该理论认为低剂量的皮肤暴露是致敏性的，受损的皮肤屏障和炎症起促进作用；相反，口服暴露有诱导耐受的潜力，但暴露过迟则难以避免过敏。该理论的支持证据包括，湿疹婴儿早期摄入花生的保护效应[56]，以及参与保持皮肤屏障完整性的丝聚蛋白突变增加食物过敏风险[57]。
与食物过敏研究联盟（Consortium for Food Allergy Research，CoFAR）合作的一项针对特应性婴幼儿的队列研究，显示了皮肤暴露与食物过敏的关系：疑似花生过敏的风险增加与婴儿家庭粉尘中可检测到的花生含量有关，在有严重特应性皮炎的婴儿，这种相关性更强[58]。NAS报告综述了其他一些关于风险的理论（表1）。
1.3 自然病程
关于儿童食物过敏的自然病程，最近有综述发表[59]。一些食物过敏在童年期有很高的缓解率，如牛奶（5~10岁，> 50%缓解），鸡蛋（2~9岁，约50%缓解），小麦（7岁，约50%缓解），大豆（6岁，约45%缓解），进入青春期会持续缓解[59]。
表1 NAS报告中关于食物过敏环境危险因素的假说和观察结果
其他一些食物，通常会持续过敏或在儿童期有较低的缓解率：如花生过敏（4岁约20%缓解），坚果过敏（约10%缓解），种子、鱼和贝类被认为是持续过敏，但尚缺乏研究明确其进程[59]。
近来的许多研究增加了对食物过敏自然病程及预后的认识，包括早期预后标志的识别。如对CoFAR中213名鸡蛋过敏婴儿进行随访，49.3%患儿在平均年龄6岁时缓解；基线鸡蛋sIgE水平较低，以荨麻疹/血管性水肿为首发反应者比特应性皮炎或其他症状的患儿更容易缓解[60]。
在澳大利亚健康坚果研究（HealthNuts study）中，人们注意到对烘蛋的耐受与否以及是否经常摄入对自然病程存在影响[61]。
总体而言，47%鸡蛋过敏患儿在2岁时缓解，但那些对烘蛋耐受者的缓解率可达56%，而那些无法耐受烘蛋者缓解率仅13%，对烘蛋耐受者经常摄入烘蛋，在2岁时有更高的缓解率。同一研究组随访了激发确诊的花生过敏婴儿，发现4岁时缓解率22%；那些皮肤点刺试验（SPT）反应风团≥13 mm者，或者花生sIgE≥5 kUA/L的婴儿，> 95%会持续过敏。一项队列研究，纳入了202名在1岁左右诊断花生过敏的儿童，随访至青春期，累积缓解率分别为：4岁时10%，8岁时22%，12岁时27%，表明多数患儿缓解发生在早期[62]。
一项欧洲的出生队列研究（EuroPrevall study）显示，激发确诊的牛奶过敏率为0.54%；诊断1年后，牛奶sIgE阴性的儿童全部缓解，牛奶sIgE阳性的患儿有57%缓解[30]。在CoFAR研究中，56.6%的牛奶过敏在8岁时缓解，这与肠道微生物组成相关，梭状芽孢杆菌和厚壁菌富集有助于缓解[63]。
关于成年人食物过敏自然病程的文献报道较少。Kamdar 等[64]利用诊断代码检索和病例回顾研究了171例成年发生的食物过敏。发病高峰年龄在30岁早期，49%报告严重过敏反应，贝类（54例）、坚果（43例）、鱼（15例）、大豆（13例）和花生（9例）为成年人最常见的新发过敏原。上述研究只是一些对自然病程的新认识和观察例子。预测正成为越来越重要的研究领域，因为，存在风险的早期治疗可被用于那些少有机会获得自然耐受的患者。这些研究领域的部分内容在以下讨论。
2 发病机制
食物过敏与耐受的分子和细胞机制见最近发表的综述[65-67]，及本刊同期一篇文章[20]。基础、转化与临床研究水平的主要进展，加深了对食物过敏免疫机制的认识，启发了新的治疗和预防策略。导致各种食物过敏的共同机制是对摄入食物的免疫和临床耐受被打破，导致IgE介导的反应，或非IgE介导的疾病，如嗜酸细胞性食管炎、食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征（food protein–induced enterocolitis syndrome ，FPIES），或食物蛋白诱导的结直肠炎。食物过敏原致敏可发生在胃肠道或皮肤，少见发生于呼吸道，推测与屏障功能受损和或炎症协同作用有关[58,68]。食物抗原耐受的诱导和保持需要机体产生活化的食物抗原特异性调节性T细胞（Treg），后者受到定植微生物组的影响[69-70]。
针对食物抗原的默认反应是一种典型的免疫耐受，由肠道CD103+树突细胞 （DCs）、真皮的CD11b+DCs以及表皮的朗格汉斯细胞提呈抗原介导[67]。这些抗原提呈细胞穿移到肠系膜和区域性淋巴结，在这些地方诱导Treg产生。在食物过敏的患者，Treg细胞诱导被认为受到抑制，取而代之的是抗原特异性TH2细胞产生，进而驱动IgE类转换，以及过敏效应细胞的增殖[71]。人们进行了相当多的努力，以识别那些使免疫反应偏移的因素。在小鼠模型中，口饲抗原加上佐剂刺激肠上皮细胞表达IL-33，后者诱导OX40 配体在肠道CD103+DCs表达，从而促进TH2 反应[72]。类似的，应用抗原到受损的小鼠或人的皮肤（如胶带剥离所致），可诱导角质细胞表达IL-33、IL-25和胸腺基质淋巴细胞生成素，活化真皮CD11b+DCs的OX40 配体，促进向 TH2 反应偏移[67]。
IL-33促进食物过敏的另一途径是通过扩增和活化第2组固有淋巴样细胞，以产生大量的IL-4，进而抑制皮肤、肺和小肠Treg细胞产生[73-74]。
另外，IL-33可以通过直接作用于肥大细胞及增强IgE介导的活化效应促进对食物的急性反应[68]。
近来研究发现IL-9也是一个与人类及小鼠食物过敏反应相关的关键细胞因子[67]。IL-9是肥大细胞生长因子，小鼠模型中发现，IL-9在食物过敏的发病机制中起着至关重要的作用。最近，一群新的黏膜肥大细胞在食物过敏患者的十二指肠被发现。与健康个体的十二指肠黏膜肥大细胞相比，这些细胞在类胰蛋白酶、糜酶和羧肽酶之外，还产生高水平的IL-9和IL-13[75]。IgE介导的肥大细胞活化导致Treg细胞产生受抑，TH2反应增强。在食物过敏患者，一组过敏原特异的Treg细胞也可以被重编程共表达IL-4和IL-13，而在健康对照和食物过敏缓解的个体没有发现这样一组细胞[76]。
尽管研究在持续进行，但对于非IgE介导的食物过敏的免疫病理机制，仍然缺乏基本了解。在嗜酸细胞性食管炎中，尽管IgE并不起作用，但它仍然主要是TH2驱动的食物过敏的一种形式，食管组织的IL-5、IL-13和IL-9的水平升高，嗜酸性粒细胞、黏膜肥大细胞、CD4+T 细胞的数量增加[77]。类似的，在食物蛋白诱导小肠结肠炎综合征患者的肠黏膜存在嗜酸性粒细胞和TH2细胞，不过近来的研究显示，在这种疾病的发病机制中固有免疫可能起主要作用[78]。随着非IgE介导的食物过敏受到越来越多的关注，加上技术的持续改进，对这一类疾病的免疫病理很快会有新的认识。
3 诊断
3.1 临床病史
食物过敏最重要的诊断要点无疑是临床病史。要确立诊断，病史评估必须结合临床表现和食物过敏流行病学的知识，以及对有类似临床表现、可能误诊为食物过敏疾病的了解。如考虑一个3岁的孩子，主诉在进食花生后15 min出现全身荨麻疹。如果知道这个孩子平常可耐受大量的花生，非特应性体质，近期有病毒感染症状，并且荨麻疹持续存在7d，我们会得出这样的结论：这个孩子的症状与花生无关，而是由于病毒感染所致。相反，如果病史表明这个孩子有中度特应性皮炎，鸡蛋过敏缓解前避食花生。这是初次摄入花生，荨麻疹在接受抗组织胺药物治疗好转后，未再出现，那么，基本可以确信这个孩子是花生过敏。这些结论是对基于流行病学风险的先验概率和病史细节的了解。在前一个病例，检测是不必要的；在后一个病例，检测有助于确诊。另外的诊断信息来自恰当的选择和解释检测，如SPTs, sIgE 测定和OFCs，反之，这些结果的解释需结合流行病学、病理生理学和所考虑的临床病案相关的病史。我们前一篇综述[1]强调了2010 NIAID-发起的专家组报告[3]中描述的临床疾病和诊断方法，以下的讨论建立在此基础上，结合最近的综述，实践参考，系统评价和指南[5,7,10,12,79]。
3.2 临床疾病
熟悉食物过敏所致的临床疾病和症状对确立一个恰当的诊断非常重要。尽管存在一些不同，但NIAID 专家组[3]和欧洲变态反应与临床免疫（European Academy of Allergy and Clinical Immunology，EAACI）食物过敏指南[5]均按照病理生理学将免疫介导的不良食物反应（如食物过敏）进行分类。过敏的定义不同于其他的食物不良反应，因为过敏涉及免疫反应。因此，不耐受（如乳糖不耐受），或中毒（食物中毒），或药理学不良反应（如咖啡因）等，不属于食物过敏。食物过敏的病理生理学机制分为IgE介导、非IgE介导（细胞介导），或者两者共同介导（IgE和细胞共同介导）；NIAID指南建议，从非IgE介导的也就是“细胞介导”的病理生理学机制分出一类，即分出食物所致的过敏性接触性皮炎，并将乳糜泻纳入非IgE介导。病理生理学不同有很重要的临床意义，因为他们可以帮助确定哪些检查可用于确诊、排除或监测疾病。Table E1（在这篇文章的在线资源库可见，网址：www.jacionline.org），强调了各种食物过敏的主要特征、免疫病理生理学、自然病程以及诊断注意事项。
一些食物诱导的变态反应疾病或临床表现，具有独有的特征，了解这些对诊断过程有帮助。对哺乳动物肉类发生的迟发过敏反应，是由针对半乳糖（α-1,3-半乳糖）的IgE引起，致敏则由蜱叮咬触发[80]。刺激（加重）因素可能改变反应的阈值，导致对原本耐受的食物发生反应，这些因素包括：非甾体类抗炎药（nonsteroidal antiinflammatorydrugs，NSAIDs）或乙醇、运动、经期、疾病等[81-82]。FPIES，一种非IgE介导的食物过敏，以迟发的剧烈呕吐为特征，初期常被误诊，多可自然缓解，但也有一部分婴儿最终出现IgE致敏，对触发食物产生典型的过敏反应[10,83]。
嗜酸细胞性食管炎可表现为吞咽困难，导致患者怀疑所进食的食物引起该反应，如进食牛排会想到可能是牛肉过敏。然而，引起嗜酸细胞性食管炎的食物只是少数几种，容易诱发症状而通过简单测试难以识别的可疑食物有牛奶、小麦、鸡蛋、大豆[84]。一种特殊形式的食物过敏，固定性食物疹，表现为进食一种食物后在某个特定部位反复出现的皮疹或荨麻疹，通常sIgE检测为阴性[85]。
要确定症状是否由于食物过敏引起，是由哪种或哪些食物引起非常有挑战性，需要注意那些伪装成食物过敏的反应或症状。鲭亚目鱼中毒时，变质的深色鱼肉中含有组胺样的毒素（或对摄入食物组胺的其他不良反应）[86]；或神经反应，如耳颞综合征，食物引起唾液分泌增加，也导致下颊表面血管舒张反射；或味觉性鼻炎即辛辣食物导致鼻溢，所有这些均可模仿食物过敏[1]。值得注意的是，慢性哮喘和鼻炎不是典型的食物诱导的过敏反应。怀疑与皮疹有关的食物通常被从患有特应性皮炎的儿童的食谱中剔除；食物可以是诱因，但还有其他许多诱因存在，AD患者的食物剔除通常没有明确的指征，这样容易产生营养的、社会的以及可能的免疫学方面的后果（如对先前进食过的食物产生急性过敏反应）[87-88]，所以需要更审慎的诊断方法。
3.3 诊断方法
我们提出了一个诊断程序图，考虑了病史、流行病学、病理生理和检测结果以及诱发食物的识别（图1）[1,89]，他人也提出了类似的图表[5,90]。专家小组，实践参考，系统综述和指南提出了许多推荐的诊断模式[3,5,7,17,79]。这些检测包括病史、查体、膳食剔除、SPTs、sIgE检测及OFCs，其中不推荐或不推荐常规使用的检测有：皮内试验、血清总IgE检测及特应性斑贴试验，许多未经标准化的和未经证实的检测尤其不推荐，包括人体运动学、食物特异性IgG4检测、皮肤电测试以及一些其他的手段。
分子或组分解析诊断（CRD）检测被认为极有前景，关于其用途的研究也不断涌现。大前提是检测食物中特定蛋白IgE，比检测那些含多种蛋白粗提液的IgE能提供更特异的诊断信息。如Ara h 2，是一种主要的花生蛋白，与临床反应相关；相反，Ara h 8是桦树花粉Betv1的同源类似物，不稳定，不易引起重要的临床反应。尽管花生sIgE阳性提示可能过敏，但花生组分检测（CRD）Ara h 1, 2, 3和 9 （均为稳定蛋白）阴性，仅Ara h 8单独阳性，往往提示耐受[91]。组分sIgE水平也可以提供诊断信息，而不仅仅是一个阳性检测结果；如Ara h 2浓度升高与花生过敏反应的风险增加相关[92]。许多CRD检测已具有商业化途径，并被广泛使用。嗜碱性粒细胞活化测试，一种嗜碱性粒细胞活化的体外检测，被认为极有前景[5]，尽管在研究范围之外的使用仍存在挑战[93]。
SPT和sIgE相关性不同研究结果令人眼花缭乱，总体而言，不存在理想的“是/否”结果，典型的情况是，敏感性高于特异性。一般而言，SPT反应越大或sIgE水平越高，过敏的可能性越高[3,5,7,17,79]。然而，也有许多例外，如一些患者具有强阳性测试结果（如Ara h 2sIgE>100 kUA/L），但可以耐受该食物[92,94]，或者一些患者的检测结果为阴性却发生了反应（强调选择和解释诊断测试时询问病史的重要性）。食物过敏误诊的最主要原因可能在于不能鉴别阳性测试结果（致敏）与过敏，不加选择的组套检测往往导致误诊[17-18]。在一项全国性儿科医生和家庭全科医生的抽样调查中，少于30%的受调查者可以轻松地根据实验室结果做出食物过敏的诊断[96]。
必须了解，诊断不是主要基于某个单一的检测。诊断通常分步进行，病史引导检测选择，检测结果（如SPT 和/或 sIgE）可以帮助决定是否需要进行OFC。Dang 等[97]比较了HealthNuts研究中对平均年龄14个月的儿童进行花生过敏诊断的策略。发现单独使用花生sIgE（界值> 15 kUA/L或< 0.35 kUA/L）需要95次OFCs，单独使用SPT（界值> 8 mm或< 3 mm）需要50次OFCs，单独使用Ara h 2sIgE（界值> 1.0 kUA/L或< 0.1 kUA/L） 需要44次OFCs 。然而，先测花生sIgE，再测Ara h 2，会将需要OFCs 的次数减少到32；先进行花生SPT，再测Ara h 2，会将需要OFCs 的次数减少到21。
关于检测预测值的细微差别，也必须注意。尽管针对许多食物的SPTs 和 sIgE 检测的敏感度和特异度均有被计算[79]，很明显，个体的研究受到一些变量的影响，而这些变量似乎可以影响检测结果和临床结局的相关性。研究结果应用于个体患者或临床实践，需要考虑这些细节。患者年龄可以影响结局，如同样的sIgE水平（如5 kUA/L），在婴儿相较年长儿童预示过敏的可能性更大[98-99]。地理位置也可以影响结果，因为存在交叉反应性花粉的致敏效应[100]。特应性体质、种族、研究方法、过敏的定义和一些其他因素也影响特定研究的结局[79,101]。
关于检测方法问题，皮试装置选择至关重要。Tversky 等[102]。评价了 10 种商业化的皮试装置，使用1 mg/mL 的组胺，平均风团直径从3.0 到 6.8 mm不等（P< 0.001）。此外结果评估是采用风团的最长径还是最长径与其正交线的均值，也会出现不同的结果。采用不同的自动化sIgE系统所报告的结果也不完全可比[103]。
图1 诊断方法
由于食物和花粉存在交叉反应性，可以观察到对许多食物的阳性测试结果并没有相应的临床表现，进一步增加了检测结果解读的难度[104]。就豆类而言，如有许多种类的扁豆，相互之间及和其他豆类之间具有同源蛋白，然而个体患者可以对不同的品种发生反应，尽管在蛋白水平具有高度的一致性，检测结果也是多种阳性[105]。花粉致敏（比如桦树）可导致对多种食物的阳性测试结果，如花生、杏仁、榛子和许多水果及蔬菜等，对蟑螂或螨虫过敏也可导致对甲壳贝类检测阳性[106]。
对这些影响进行相关性剖析，使CRD研究成为热点[92,106-117]，正如最近Santos 和 Brough[101]所综述的那样。关于sIgE、表位结合多样性增加、CRD或肥大细胞活化检测是否可预测反应的严重程度[93,113,118-123]，研究资料有限。期望一项体外检测能够决定某个个体反应的严重程度，本身就是错误的，因为一些影响因素，如暴露剂量，并发哮喘及哮喘活动度，个体的敏感性等都可能不同。不同诊断试验的优缺点见表2。
当基于病史和其他一些检测，患者耐受某种食物的机会适宜时，往往进行OFC。诊断的金标准是双盲、安慰剂对照的OFC，已有关于进行OFCs细节的综述[12,124-126]。尽管高度可靠，也有大约3%在安慰剂试验时出现阳性，而大约3%在激发过程中表现耐受的患者之后会出现对该食物的反应。许多家庭会拒绝OFC，出于对激发过程的恐惧，或是觉得不值得[127]。
总体而言，激发过程是安全的，但必须由有经验的专业人员谨慎进行，因为存在严重反应甚至死亡的风险[12,15,124-125]。奇怪的是，尽管激发试验中表现耐受，一些家庭也不会引入这些食物，在讨论激发试验过程时要建议他们引入[128]。了解以下情况对食物过敏患者家庭是有帮助的：激发试验可以提高生活质量，即使激发试验中出现过敏反应[129]，而一次反应也不会导致敏感性增加[130]。
如果有改进的替代检测可以避免进行OFCs，因为OFC耗时长、费用高、并且有风险。尽管可以通过审慎的使用上述测试减少对OFCs的需要，另外一些关于诊断方法的研究正在进行中。检测IgE在过敏原的结合区域（表位），包括结合的亲和力，是一种有希望改善诊断准确性的方法[131-133]。尚在研究中的另外一些标记物，包括细胞因子、Treg细胞和T细胞数量和功能；B细胞活性；和DNA甲基化特征[134-138]。生物信息学手段，采用机器学习技术同时考虑多个变量，可以改进诊断[139]，可纳入许多生物标志物和“组学”数据[140]，如基因组、转录组、蛋白组、代谢组、微生物组和各种各样的实验室检测，可评估数以亿计的变量。
3 治疗管理
由于无根治措施，食物过敏有效的治疗管理要求避免摄入相应食物，以及发生过敏反应及时治疗。成功避食和恰当的及时治疗是复杂的，涉及患者及其家庭之外各种各样与患者有关的利害关系者，包括学校、工作场所、食品行业、政府机构、公共卫生当局等[17]。关于治疗管理注意事项最近有综述文章发表[141]，这里强调一些影响食物过敏管理者问题的说明例证。
表3就治疗注意事项举出广泛的例子。
关于过敏原避免，需要高教育水平保证安全。一项系统综述发现：食品成分标记不清或错误、饭店餐食、在自家或朋友家吃饭及一些冒险行为均可导致意外反应[142]。
例如工厂生产的食物产品成分标签可能存在不合规定的警告标识，如“可能含有”字样，会产生混淆。一项美加合作的调查，纳入6 684名管理食物过敏的参与者，结果显示，消费者误以为这样的标识符合规定，他们自我解释从阅读标签条款感知到的危险，11%会购买“可能含有”，40%会购买“设备也加工”，尽管实际的危险性并无差别[143]
相关学校、食物过敏有关的立法、鼓励教育和允许储备肾上腺素，具有积极的作用[144-145]。当考虑“食物禁令”时，过敏原回避具有一定争议性[146]。美国马萨诸塞州公共学校进行的一项长达5年的研究中，未发现限制花生的政策与不出现过敏反应相关，在采用不同限制形式的学校间进行比较时，肾上腺素使用率没有明显的区别[147]。然而，提供无花生餐桌的学校，相较那些不提供的学校，反应发生率更低，2/100 000比6/100 000（P= 0.009）。
对278个美国饭店的调查显示，接受过食物过敏训练的员工不及一半[148]，通常员工自己也缺少相关的知识[149]，强调顾客自己说明相关问题的必要，如隐藏的原材料和交叉接触。
关于食物过敏的教育和考虑涉及所有的看护者及环境。如一项对153名保姆的调查显示，其中37%负责照看食物过敏儿童，但他们36%不熟悉食物过敏急诊，46%不会使用肾上腺素，并且6%错误地认为少量进食（过敏食物）是安全的[150]。
患者和家庭可能从网络寻求建议。一项食物过敏咨询人群的调查显示，371名应答者中91%回答使用在线资源或社交媒体，其中82%搜索治疗建议[151]。有趣的是，有25%的人报告他们从网络获取的建议与从医学专业人员获得的建议不一致，有21%的人采纳在线建议。有许多关于食物过敏教育和管理的“应用软件（apps）”，但必须注意的是，对其中推荐最多的77个进行评价时发现信息来源欠可靠，数据有限并功能不全，或者两方面的问题都有。
关于饮食管理，通常建议严格的食物回避。然而，大约70%牛奶和鸡蛋过敏儿童可以耐受经过充分加热的含有相关食物的烘焙食品[153]。对严格避免牛奶或鸡蛋的患者必须小心评估，如使用监护条件下的OFC，检测他们是否可以耐受烘焙形式，因为存在严重过敏反应的风险。对那些能够耐受烘焙食品的患者，持续摄入能够更快地获得过敏缓解[154-155]，但目前证据强度不够[156]。
过敏原避免饮食可导致营养缺乏。如对245名回避1~7种食物、平均年龄4岁儿童的研究显示，与健康对照相比，两岁以下孩子的体重-身长百分比较低，那些2岁及以上孩子的体重指数更低[157]。那些回避牛奶（正如一些其他研究[158-159]所示）或多种食物的儿童，这种差别更加明显。一篇纳入6项研究的系统综述，强调了营养不良和低体重的风险，未接受营养咨询的食物过敏儿童，更容易缺钙和维生素D[160]。推荐食物过敏儿童进行营养咨询和生长发育监测[3]。
表2 食物过敏诊断经验和局限性
修订自 Sicherer and Sampson[1]
NSAID：非甾体类抗炎 ; Sn, 敏感度; Sp, 特异度
表3 食物过敏管理注意事项（选择性举例）
修订自 Sicherer and Sampson1
严重过敏反应时，及时使用肾上腺素是治疗的关键[4-16]，但存在许多障碍。由于一些风险性的行为和缺少及时治疗，青少年和年轻人是发生致死性反应的高危人群。针对报告食物过敏大学生的一项调查，发现748人中仅266名携带肾上腺素，并且其中仅有一半的年轻人随时携带[161]。许多研究表明在发生严重过敏反应时肾上腺素未得到充分使用[8]。不愿使用肾上腺素，部分与对针头和药物不良反应的恐惧有关[162]。Shemesh等[163]进行了一项干预研究，让青少年练习使用空针/注射器给自己注射，以减轻对针头的恐惧，发现可显著提高患者进行自我治疗的容易度。
近来研究证明了自我注射肾上腺素的安全性和有效性，鼓励自主治疗时，这应该是建议要点。Fleming等[164]评价了384份食物过敏诱发严重过敏反应的急诊评估单，发现那些在院前使用肾上腺素者比那些到医院以后再使用者，更少的需要住院治疗（17%比43%, P< 0.001）。Campbell等[165]评价了301例急诊患者使用362剂肾上腺素（67.7%通过自我注射器，27.9%通过肌肉或皮下注射，4.4%通过静脉），发现其中4例患者超量使用，均通过静脉途径；8例出现了心血管不良反应，在30剂静脉途径中占10%，316剂肌肉注射中仅占1.3%（P= 0.006），突出了肌肉注射的安全性。在有效性和安全性建议之外，医护人员还应该提供和检查书面的管理计划[8]。
一项针对188名食物过敏青少年的研究显示仅有16%完全依从食物过敏自我照顾行为。在以下情况，青少年的依从性更好：青少年在一个支持小组里（OR，2.54），或者具有严重过敏反应的管理计划（OR，3.22）。肾上腺素自我注射器使医疗成本增加，也是一个障碍[167]。
方便和安全给药的替代措施，如预充注射器[168]，很少采用，也往往存在一定局限性[9]。有建议提出开发更廉价的替代品，研究储存期标签，开发婴儿剂型等[17-18]。
不可低估食物过敏患者的经济负担[169]及情绪效应。许多研究详述了食物过敏对健康相关生活质量的负面影响[170]，主要表现在以下几方面：由于饮食限制感觉与众不同、对食物的担忧、生理和心理的压力、增加的负担、社会活动的影响（社交限制、学校、旅行、饭店等）及生活得更加小心翼翼等[171]。焦虑和压力也被记录到[172]。
食物过敏儿童经历更多的责难。一项纵向调查研究纳入124个家庭，32.5%家庭在研究基线时报告存在食物相关的责难，问题的解决与家长向学校反映相关，从而改善生活质量[173]。家长可能会疏忽这些责难，因此在就诊时进行讨论有助于解决这些问题。考虑到食物过敏对生活质量、焦虑、责难和压力的影响，心理健康支持也应该考虑[175]。
5 预防
对食物过敏患病率显著增加的解释，有许多危险因素和假说，如双重过敏原暴露假说[176]、维生素D假说、膳食脂肪假说以及卫生假说，据此进行降低食物过敏风险的干预措施（即一级预防）。近来有许多综述[48,177]，包括本杂志同期发表的一篇综述[22]，描述了预防的机会。在此选择性简述其中的一些手段和支持数据。表1提供了来自NAS关于将可能的致病性危险因素转化为预防策略的可行性结论。
最可信数据支持的预防措施是关于高危婴儿早期摄入花生。在早期了解花生（the Learning Early About Peanut ，LEAP）的临床试验中，4~11月龄、花生SPT风团≤4 mm的花生过敏高危婴儿（严重湿疹和或鸡蛋过敏），随机分为进食花生组和避食花生组，随访到5岁[56]。那些基线时花生致敏的婴儿，随机到摄食组者花生过敏发生率为10.6%，而避食组高达35.3%（P=0.004; RR减少，70%）；在基线时未致敏的婴儿，5岁时花生过敏发生率，避食组13.7%而摄食组仅1.9%（P<0.001;相对减少86.1%）。
一些其他的研究，将花生摄食组的儿童避食一年[178]，显示保护效应是持续性的，对营养结局的评估[179]，也未发现母乳喂养减少或营养方面的问题。这项研究结果，加上对非选择婴儿可能也有保护效应的证据支持[180]，为NIAID专家小组建议充分运用针对高危婴儿的LEAP研究的结果，并鼓励那些处于中度风险的婴儿早期摄入花生，提供了依据。
新的指南（表4）比先前那些仅仅建议相对非过敏性食物，无需延迟摄入易过敏食物的一些指南，更进了一步。对高危婴儿，早到4~6月龄时摄入花生可能打破完全的母乳喂养，通常建议母乳喂养至6个月，但早期喂食花生 （以婴儿安全的形式，并且在有婴儿能够接受固体食物的证明后）的原理，是减少婴儿随年龄增长致敏风险增加的机会，也可以为接受儿科疫苗接种就诊指导安排时间。
美国FDA关于花生预防的健康声明随后被加入基于这些指南的花生产品。对高危婴儿，指南建议进行致敏评估，必要时进行OFC，随后给予LEAP研究相仿的剂量方案。推荐对资源使用的影响、建议的采纳、结局等，尚需进一步评估[184-185]。
基于现有的有限研究，尚无法确定通过早期摄入预防其他食物过敏的可行性。一项关于耐受调查的临床试验（The Enquiring About Tolerance trial），尝试在4月龄左右开始早期引入6种容易过敏食物[180]。这项研究的处理意向分析未显示预防效应，但单变量方案分析显示，对花生和鸡蛋过敏预防有效。
另外5项研究评价了不同方案（如生的或熟的、不同剂量策略、及不同危险分组和入组条件）下早期鸡蛋摄入的效应[186-190]。其中两项研究显示可显著减少鸡蛋过敏（处理意向分析和单变量方案分析）[187,189]，而另外一项临床试验发现对照组更加获益[188]。一篇系统综述得出结论，4~6月龄时引入鸡蛋降低鸡蛋过敏风险的证据强度中度肯定（RR，0.56；95% CI，0.36~0.87）[191]。但这个结论高度基于Natsumestudy[189]的结果，该研究显示安慰剂组更多致敏，第二步熟鸡蛋剂量减少，测量结果与预防处理使用的鸡蛋产品不同, 这可能增强了结果，或者反映的是治疗而不是预防效应。
尽管目前不推荐有意识的早期引入鸡蛋，但建议无需在婴儿早期食谱中剔除鸡蛋[181-182]。以上所引用的关于鸡蛋的研究[186,188]，显示对引入生鸡蛋具有很高的反应率，提出了安全性的问题，及高危婴儿在4~6月龄时已发生鸡蛋过敏的可能性。关于牛奶的数据有限，但仍有研究显示，延迟摄入增加风险[192]。
另外还有一些可能的预防策略目前缺乏科学证据支持，需要进一步研究（表1）。保证维生素D充足是一项简单的干预措施。澳大利亚HealthNuts研究发现，维生素D缺乏增加花生过敏风险（校正OR，11.51；95% CI：2.01~65.79），和鸡蛋过敏风险 （校正 OR，3.79；95% CI：1.19~12.08）[193]，但也有许多结论不一致的研究[177]，一项临床试验正在进行中[194]。早期通过补水修复皮肤屏障，可减少湿疹风险[195-196]，理论上也可以减少食物过敏，但需要更多的研究证实。
表4 摄入花生以预防花生过敏指南
众所周知，益生菌可作为预防策略。Berni Canani 等[197]报告了一项加或不加乳酸杆菌的低敏婴儿配方奶粉的临床试验：纳入220名牛奶过敏的儿童，中位年龄5个月，结果显示接受益生菌的婴儿进一步发生特应性疾病（如湿疹、哮喘及其他食物过敏）的风险降低，在长达36个月的时间里，需要治疗预防其他至少一种过敏表现的儿童数量估计为4 （95% CI，3~10）。饮食成分和多样性可能的预防作用，包括膳食脂肪和抗氧化物，仍是研究的热门领域[17]。特定婴儿配方奶粉提供过敏保护的可能性受到质疑，尚无定论[17,198]。目前尚无充分数据表明母乳延迟或预防食物过敏，尽管有一些线索表明母乳喂养可能具有预防作用，但尚未确认[17,181,199-200]。现有最强证据是早期摄入花生可以预防花生高危儿的花生过敏发生。
6 未来治疗
食物过敏的治疗见本刊同期的一篇综述[19]。都知道过敏原回避是有效的管理方式，但回避并不等于真正的治疗。
过敏原免疫治疗的主要目的是减敏，一种反应阈值的暂时性提高，提供一定程度的安全性，后者取决于持续的治疗暴露。一种理想的治疗手段应该允许患者任意进食，而不受疾病或运动等促进因素的影响，即达到真正完全的耐受。
研究常常评估在结束治疗后一定时期反应阈值是否消失，寻求至少暂时性的缓解或“持续性的无反应性”。目前，免疫治疗最热的领域是关于OIT，EPIT和SLIT途径的研究，详见本刊同期发表的综述[19]。一篇最近的系统综述和荟萃分析，纳入了31项研究关于过敏原免疫治疗的研究，大多针对儿童，总结认为过敏原免疫治疗具有良好的减敏效果（RR，0.16；95% CI：0.10~0.26），可达到持续性的无反应性（RR，0.29；95% CI：0.08~1.13）；该分析同时指出，治疗组发生全身不良反应的风险中度升高，局部不良反应显著增加[201]。强调在进行这些治疗时需权衡利弊。
OIT、 SLIT和 EPIT研究揭示，总体上，OIT相对更有效，不良反应的风险较高（过敏反应和嗜酸细胞性食管炎）[202-213]。尽管SLIT 和 EPIT以非常低的暴露剂量（即SLIT 2 mg 和EPIT 250 mg）就可显著提高反应阈值[206,211,213-214]，安全性更好，但效果不及OIT。因为OIT使用“食物”治疗，而关于使用未经过FDA批准的食物治疗是否合适，仍存在争议[215]。然而，花生OIT和EPIT的3期研究接近尾声，联合使用奥马珠单抗（抗IgE抗体）减少OIT的不良反应的研究似乎允许更快的剂量递增[208,216]，利于针对多种食物进行OIT[207]，总体上可减少不良反应的发生，但不影响最终的治疗效果[208]，且增加治疗成本。奥马珠单抗单药治疗提高反应阈值，也显示有望，在一项研究中，奥马珠单抗增加反应阈值80倍[217]，尽管需要更多的研究确定其治疗获益。
其他处于1期研究的过敏原免疫治疗手段包括：一种用于皮下免疫治疗的改良的、铝吸附的花生疫苗（NCT02991885），和一种花生过敏原DNA与溶酶体相关膜蛋白联合表达的质粒DNA疫苗（NCT02851277）。抗原提呈细胞摄取该DNA疫苗，花生-溶酶体相关蛋白表达，过敏原提呈活化CD4+TH细胞和CD8+细胞毒性T 细胞。另外一些有潜力的过敏原特异的策略包括多肽免疫治疗、佐剂辅助的免疫治疗等[218-219]。
表5 临床试验治疗策略择录
奥马珠单抗之外，还有一些非过敏原特异的治疗策略，还包括dupilumab，和其他一些生物制剂[222]。
治疗领域进展迅速，为更好的治疗提供了极大的希望（表5）。联合治疗（OIT联合免疫调节，如中药或益生菌[223]）或继贯治疗（先EPIT后OIT）也有较大潜力。
7 总结
从我们上一篇综述发表以来的 4年里，对食物过敏的认识、诊断、预防和治疗均有显著的进展。流行病学观察为食物过敏风险、管理和预防研究奠定了基础，这些研究已转化为临床应用。重大疾病负担的现实掀起了研究的热潮。CRD显著改进了诊断，更精细的检测正在开发中，有望提高预测预后和严重度的能力，并减少OFC的需求。许多临床实践研究为改善患者日常管理提供了证据基础，临床医师可以据此提出有效的回避建议和急诊处理策略，同时考虑一些细节问题，如生活质量、焦虑和责难。伴随大量正在进行的，基于OIT、EPIT, SLIT设计的，改良的皮下免疫治疗DNA疫苗，各种各样的生物制剂和其他一些策略设计的研究，很明显我们正处在一个紧要关头，有望进入一个新境界——我们可以真正的治疗而不仅仅是处理食物过敏。随着对遗传学、表观遗传学、环境影响和微生物组的认识加深，生物信息学的引入和许多正在进行研究的预防和治疗手段，我们即将见证应对食物过敏手段的革新，精准医学手段[224]，会在接下来的数年里出现。
参考文献：略
专家点评
李宏
中国医学科学院 北京协和医学院
北京协和医院变态（过敏）反应科
这篇综述全面阐述了目前有关食物过敏流行病学、自然史、危险因素、自然病程、发病机制、食物过敏诱发疾病的临床表现类型和诊断分析方法、治疗管理手段、预防措施与未来发展方向等。文章还特别介绍了FDA批准的食物过敏治疗临床试验的进展。
在过去的二三十年，食物过敏患病率持续上升, 最高可达总人口10%。食物过敏患病率上升的根本原因尚不清楚，但是诸多的遗传、环境危险诸多因素参与其中是确定的。食物过敏与耐受的分子和细胞学免疫机制的基础研究，转化医学及临床研究提示，各种食物过敏的共同机制是对摄入食物的免疫和临床耐受被打破，导致了IgE介导的反应，或非IgE介导的疾病，如嗜酸细胞性食管炎，食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征，食物蛋白诱发的结直肠炎。
食物抗原特异性的调节性T细胞，对于食物抗原耐受的诱导和保持是不可缺少的。食物过敏患者，调节性T细胞诱导被抑制，进而驱动TH2细胞反应为主的发生。IL-33活化表达增加，产生大量的IL-4，促进了Th2反应偏移。IL33可以直接作用于肥大细胞，并增强IgE介导的食物过敏反应。此外，IL-9是一个肥大细胞的生长因子，它在食物过敏的发病中起至关重要的作用。对于非IgE介导的食物过敏的免疫病理机制，目前仍缺乏了解。
文章作者特别强调诊断食物过敏最重要的”单一检测”无疑是临床病史。要确立一个诊断病史，评估必须结合临床表现，相关的知识和食物过敏的流行病学，以及对类似临床表现可能误诊为食物过敏疾病的了解。各种诊断检查结果的解释需结合流行病学、病理生理学和所考虑的临床病案相关的病史。需要注意的是，许多未经证实的检测尤其不推荐临床应用，包括人体运动学，食物特异性IgG4，皮肤电测试等手段。
尽管目前食物过敏的治疗是以规避为主，但是基于OIT、EPIT、SLI设计的，DNA疫苗，各种生物制剂和其他的一些设计研究有望使食物过敏治疗进入一个新的里程。
点评专家介绍
李宏
中国医学科学院
北京协和医学院
北京协和医院变态（过敏）反应科副主任医师
医学博士，副教授。
先后毕业于中山医科大学和中国协和医科大学，曾在美国耶鲁医学院进修变态反应与临床免疫专业。中华医学会变态反应分会委员，中华预防医学会过敏病预防与控制专业委员会常务委员，中国研究型医院过敏医学专业委员会委员，国家食品药品监督管理局药物评审专家。从事过敏性疾病的医教研工作20余年。长期参加过敏性疾病体内诊断及治疗制剂研发，抗过敏药新药临床研发及其评价工作等。
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