过敏菌商城调节性T细胞（regulatory T cells, Tregs）在对抗自体抗原（self-antigens）和外来抗原的免疫耐受中发挥重要作用，Tregs缺陷导致新生儿多种自身免疫性疾病和过敏综合征。过敏性疾病就是因为T细胞耐受性缺失，引起Th2响应导致的。Th2细胞及其分化以及其在过敏反应中的作用已经很清楚，但健康人体内Tregs对吸入性过敏原免疫耐受性的作用还不甚明了，为什么有人暴露于过敏原几年后才过敏？不同于Th2细胞，Tregs在健康人体内很少，很难鉴定研究，最近技术的进步使得研究Tregs成为可能。
具有免疫抑制作用的T细胞可以抑制Th2反应，研究最多的是Foxp3+ CD25+ Treg和一系列能产生免疫抑制细胞因子IL-10的T细胞。除了Treg的主动抑制外，过敏原特异性T细胞还可以发生偏移（deviation）成为non-Th2亚型，从而在健康人中消除、灭活、“忽略”过敏原。
理解T细胞耐受性的机理对很多问题很有帮助，比如1）哪种外来抗原引起抑制性T细胞的产生？2）哪种T细胞亚型在过敏性疾病中发挥最重要的预防或治疗作用？3）耐受缺陷和过敏之间有关系吗？和过敏性疾病高发有关系吗？4）免疫耐受的机理可以帮助制定更好的过敏性疾病治疗或预策略吗？5）过敏原特异性免疫治疗（allergen specific immunotherapy, AIT）对T细胞各种亚型的影响如何？AIT旨在重构原本已经失去的过敏原特异性免疫耐受，AIT是目前过敏性疾病唯一的对因治疗，具有长期的疗效，但是成功的AIT的机理仍不完全明了。
大量的证据表明和Tregs分化及功能有关的基因缺陷导致生命早期多种自身免疫性疾病和过敏综合征，说明Tregs在预防过敏中的重要作用。过敏可以看作过敏原特异的耐受性缺失，引起Th2细胞和IgE抗体的产生，但环境里吸入性颗粒中只有少数的抗原引起过敏，即使是多重过敏患者对大多数环境中的蛋白质也是耐受的，说明免疫耐受性对大多数过敏原是有效的。这可能和Treg的特异性有关，患者对某种过敏原的免疫耐受丢失不大可能引起Tregs整体被破坏，Tregs的特异性调节了对不同蛋白质的易感性。
从发病时间上看，有些患者过敏原暴露几年后可能才出现症状，这对了解过敏原免疫耐受丢失的机理很有帮助，是什么原因造成已经有的Tregs被消除或灭活？在没有原始T细胞的情况下，是哪种细胞发展为Th2细胞？最初的无症状可能是一种被动的、亚稳定的免疫耐受，这可能是因为过敏原特异的Foxp3–传统T细胞（conventional T, Tcon）没有发生改变。
另一方面，环境中的吸入颗粒内，只有高溶解性的蛋白质或过敏原才能迅速释放出来，穿过上皮屏障（epithelial barrier），进入免疫系统，可溶解过敏原更容易引起Th2响应。但即便是可溶性过敏原，能被吸入体内的剂量也是微乎其微的，比如一个人每天能吸入体内的螨虫过敏原只有5-50ng，桦树花粉的主要过敏原（Bet v 1）每年能被吸入的量小于1µg，这么低的剂量很可能达不到活化T细胞的阈值，而被免疫系统“忽略”，这可能是对过敏原免疫耐受的主要原因。
新技术可以在部分过敏患者和健康人体内可以检测到Tregs，如果一个患者体内发现某种过敏原特异性Treg，就很难发现该过敏原Th2细胞，说明Treg可以抑制Th2细胞的发展。但健康人群体内缺少已知的大多数过敏原的特异性Tregs，说明除了Treg依赖型的免疫耐受，还有非Treg依赖型免疫耐受存在，Tregs在可溶性过敏原的耐受中或许并不那么重要，这也解释了为什么有些患者在Treg存在下仍然表现出Th2反应。
过去认为分泌IL-10的T细胞（常被称为Tr1 cells）是对过敏原耐受的主要原因，很多研究认为IL-10可以下调Th2响应，但是IL-10的产生只是短暂的过程，而且编码IL-10或IL-10受体的基因发生突变和过敏性疾病或哮喘没有很强的相关性，因此IL-10不应该是健康人对吸入过敏原总体耐受（global or general tolerance）的根本原因，尽管IL-10在免疫耐受中起到一定作用。成功的AIT伴随过敏原特异性Th2细胞的减少，然后是IL-10的短暂增加，但是目前还没有证据显示AIT可以引起稳定的过敏原特异性Tregs上升。
最新的假说认为吸入颗粒内的过敏原可被一个抗原提呈细胞（APC）整体捕获，整个颗粒内的过敏原均被免疫耐受保护，被提呈的某些过敏原的特异性Tregs可以抑制整个APC上所有过敏原。相反，在被APC捕获前就已经从颗粒内释放出来的可溶解过敏原，因为剂量太小等原因，正如前文提到的那样被“忽略”，导致一种亚稳定的耐受。吸入颗粒内的过敏原和可溶解过敏原受两种不同的方式控制，既解释了一些患者在Treg发生缺陷是就产生过敏性疾病，又解释了另一些患者暴露于过敏原几年都没有过敏症状。
Reference：
J Allergy Clin Immunol 2018;142:1697-1709
Mucosal Immunol 2018;11:1537-1550
