专家点评：肠道菌群与益生菌

    王化虹教授，主任医师、北京大学第一医院消化内科主任。现任中国医师协会消化分会常委、北京医师协会消化学会常委、中国保健科技学会专家委员会委员、中华医学会北京分会肠外肠内营养专业委员会委员、中国医师协会循证医学委员会临床营养专业委员会组长。

    根据细菌在肠道内的生理功能可将其分为共生菌、条件致病菌和病原菌。共生菌即所谓的“好菌”，包括双歧杆菌、乳酸菌等，其与人体处于互利共生关系，两者相互依存，是肠道菌群的主体。条件致病菌，顾名思义，其在一定条件下可导致疾病，但正常肠道内大量共生菌的存在抑制了其在肠道内的大量繁殖。而致病菌则较少出现在肠道中，一旦出现则可能大量繁殖而致病，可称之为肠道“坏菌”。由此可见，维持肠道菌群处于正常的平衡中，即共生菌占主导地位，是保证机体健康的重要环节。

    微生态制剂又称微生态调节剂，是根据微生态学原理，补充对人体有益的共生菌，维持或调整肠道微生态平衡，是防治疾病和增进人体健康及免疫功能的有效方式。

    益生菌制剂是微生态调节剂的一种，为给予足够数量后能够对宿主健康产生有益作用的活的微生物，其具备以下几个特征。首先其应为有活性的微生物，且经过甄选培养、生产和贮藏，在使用之前仍然保持其生物活性和稳定。患者口服后，能经得起胃液、胆汁和胰酶等消化液的消化，继续维持活性。其次，益生菌进入机体肠道后能产生有益作用。

    目前，在我国已有22种益生菌制剂被批准用于临床，其适应证为功能性胃肠道疾病及儿童腹泻病。在幽门螺杆菌感染、肠易激综合征、炎症性肠病、肝胆疾病、乳糖不耐受及新生儿坏死性小肠结肠炎、湿疹等疾病中也作为辅助用药推荐使用。此外，老年人、儿童、免疫力低下及长期缺乏运动、经常出差或旅行、生活饮食不规律等亚健康人群和抗生素长期使用者也可服用益生菌。

    益生菌制剂作用机制

    大量的动物或人体实验、体内或体外研究表明，益生菌可通过以下几种机制治疗和预防疾病（图）。①通过占位效应、营养竞争、分泌抑菌或杀菌物质、产生有机酸，刺激分泌型免疫球蛋白（sIgA）分泌等阻止致病菌及毒素黏附，抑制或拮抗致病菌和其他微生物生长，从而纠正菌群失调。②通过构成生物屏障，刺激和促进黏蛋白表达与分泌，增强肠道黏膜屏障功能，降低肠道通透性，防止肠道有害细菌和内毒素移位。③促进出生后肠道黏膜免疫系统和全身免疫系统的激活、发育与成熟，参与机体对食物和正常肠道菌群的免疫耐受。④通过对肠道上皮细胞和免疫细胞的作用，均衡细胞因子，特别是致炎症因子的合成与释放，从而调节肠道黏膜过度的免疫炎症反应，甚至调节肠道以外的全身性免疫应答反应。⑤参与维生素B1、B2、B6、B12及维生素K、烟酸、叶酸等的合成，参与蛋白质、胆汁酸和胆固醇等的代谢。⑥可清除氧自由基，起到抗衰老作用。

    如何选择优质益生菌

    在临床应用中，益生菌制剂所含菌种及其数量都是影响其临床疗效的因素，根据世界胃肠道组织（WGO）、国际益生菌与益生元科学协会（ISAPP）、美国营养协会等多个机构发布的指南、共识及文献证据，在临床应用中选择优质益生菌时应考虑以下几个参考标准，以提高临床疗效。

    菌株活性  WGO、ISAPP、美国食品和药物管理局（FDA）等发布的益生菌使用指南和专家共识中均提出菌株活性是益生菌产品所必需的最低标准。此外，益生菌还需经得起胃液、胆汁和胰酶的消化，在经消化道到达肠道后仍维持活性。

    临床应用对益生菌株活性有较高标准，这对益生菌制剂的加工、生产、流通及保存技术都提出了较高的要求。研究表明，与液体保存相比，冷冻干燥技术可在长时间内更好地保持益生菌活力，是最安全可靠的菌株保存方法之一。

    足够数量  剂量依赖性是益生菌制剂作用的特点之一。益生菌到达肠道前会经过胃酸、胆汁等的消化，大量损耗，到达肠道的并具有活性的可能只是其中一部分，即“漏斗效应”。因此，选择高浓度活菌产品以保证益生菌在肠道维持足够数量也是其发挥作用的前提。多项研究表明，高菌量益生菌较低菌量益生菌可更好地缓解多种肠道不适症状。高（Gao）等的研究表明，在给予受试者抗生素后的36小时内，与安慰剂相比，补充益生菌可有效降低抗生素相关性腹泻（AAD）和艰难梭状芽胞杆菌相关性腹泻（CDAD）的发生率，而高菌量益生菌（10×1010）较低菌量（5×1010）益生菌可进一步降低AAD和CDAD的发生，3组患者AAD和CDAD发生率分别为44%、28.2%、15.5%和23.8%、9.4%、1.2%。亚组分析还表明，在发生AAD的患者中，补充益生菌者腹泻症状持续时间较安慰剂组患者缩短。

    多菌株优于单菌株共识指出，不同益生菌菌株所执行的功能不同，单一使用一种菌株效果有限。多菌株益生菌制剂中的各菌株可引发“协同效应”，这使得菌株生存能力增强，发挥更稳定有效的作用。一项研究表明，对于一年发生过两次结肠袋炎或需要持续抗生素治疗的结肠袋炎患者，在甲哨唑和环丙沙星连用4周诱导患者病情缓解后，加用8菌株制剂VSL#3可较安慰剂显著增加维持病情缓解的患者比例（85%对6%，P＜0.0001）。此外，研究还表明，与安慰剂组患者生活质量较基线显著恶化（P＝0.005）不同，VSL#3组患者生活质量较基线无明显改变（P＝0.3）（Gut2004,53:108）。查普曼（Chapman）等的一项荟萃分析则对以8菌株制剂VSL#3为代表的多菌株益生菌是否比单一菌株益生菌更有效进行了探索，其结果表明，多菌株益生菌对改善肠道功能、免疫功能及肠易激综合征患者症状等有良好的效果。有16项研究对比了多菌株益生菌与其包含单一菌株的治疗效果，其中有75%示多菌株益生菌较单一菌株更加有效。

    使用安全  我国微生态制剂儿科应用专家共识指出，微生态制剂是比较安全的一类药物，至今为止，在全球范围内没有微生态制剂引起严重毒副反应的报道。但有些益生菌制剂含肠球菌，为医院内感染的重要病菌之一，由于肠球菌对万古霉素耐药日益增多，世界卫生组织（WHO）建议益生菌产品中不宜使用肠球菌。普通消费者可参考我国卫生部门颁布的《可用于食品的菌种名单》。

    临床验证  并不是所有的益生菌产品均有改善肠道健康的良好功效，目前，临床试验已成为国际上验证益生菌是否有效的公认标准。对于同一菌株的不同制剂、不同剂量治疗不同疾病或不同菌株的益生菌制剂均应进行严格临床验证，以保证疗效与应用安全。

    目前在临床上应用较多的益生菌产品包括VSL#3；枯草杆菌、肠球菌二联活菌多维颗粒剂或胶囊；双歧杆菌三联活菌胶囊或散等，这些产品多数仅包括1~3菌株，数量多为2万~100亿，且较多益生菌产品未经过临床验证疗效与安全这一重要环节。而VSL#3含8种高浓度活菌（含1个嗜热链球菌株、3个双歧杆菌菌株和4个乳酸菌菌株），不含肠球菌，且目前已通过临床研究疗效与安全性验证，是益生菌制剂的良好选择。目前VSL#3已在全球12个国家上市，是国际上最常用的益生菌产品之一，指南推荐的可使用VSL#3的疾病包括结肠袋炎、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、感染性肠道疾病等。此外，也有大量文献报道其对腹泻与便秘的改善疗效。

    后记：随着肠道菌群与人类健康与疾病的关系被重点关注以来，益生菌等微生态制剂在肠内外疾病的防治中发挥的作用越来越受重视。在未来，随着我们对肠道微生态环境及疾病的进一步认识与发现，基于肠道微生态的治疗将为疾病治疗提供更多有效手段。