中美科学家发现神经系统与肠道之间的作用机制

    2018年7月26日，中国科学院遗传与发育生物学研究所田烨研究组与美国加州大学伯克利分校Andrew Dillin教授合作在Cell在线发表题为 “Mitochondrial unfolded protein response is mediated cell-non-autonomously by retromer-dependent Wnt signaling” 的文章。该研究发现了发育调控的重要因子Wnt参与介导神经细胞到肠道细胞之间线粒体的应激反应，并揭示这一跨细胞、跨组织调控线粒体应激反应是依赖Retromer复合体、Wnt信号通路以及神经递质五羟色胺来实现的，为治疗神经退行性疾病以及伴随的代谢紊乱症状提供了新的治疗思路。

    线粒体不仅是细胞能量供给的中心，也是调控衰老进程以及影响神经退行性疾病的重要细胞器之一。当线粒体功能损伤时，细胞内的线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）将启动，使线粒体分子伴侣、蛋白酶、代谢相关基因等表达水平上调，重建线粒体稳态平衡。在多细胞的机体内，不同组织之间（神经细胞-肠道细胞）也会感知并协调各自的线粒体未折叠蛋白反应，最终系统性调节机体整体的代谢水平并影响衰老进程。这种跨细胞、跨组织传递线粒体应激反应的信号，也被定义为“Mitokine”的信号到底是什么，以及是如何传递并且被远端组织接收的问题，对这方面的问题至今了解的还很少。

    田烨研究组以秀丽线虫为模型，建立了研究神经细胞与肠道之间的线粒体信号调控体系——在线虫的神经细胞中表达亨廷顿致病蛋白PolyQ40，可以诱导肠道内的线粒体未折叠蛋白反应。通过遗传筛选发现囊泡转运复合体Retromer参与调控神经细胞到肠道之间的线粒体应激反应。经过进一步研究发现，Retromer复合体是通过回收Wnt分泌受体MIG-14，并帮助Wnt配体EGL-20分泌来实现这一跨细胞跨组织的线粒体信号传递的。Wnt是一种分泌型成形素，在动物发育中起着重要作用，Wnt信号通路决定细胞命运，并参与调节组织稳态平衡和癌症发生。研究组进一步发现，Wnt下游的经典β-catenin/TCF信号通路也参与调控线粒体的应激反应，同时在线虫的神经系统和肠道细胞内过表达Wnt/EGL-20配体不仅可以激活线粒体应激反应，并且可以延长线虫寿命，而且神经细胞过表达Wnt配体可以激活肠道细胞内的线粒体应激反应通路，这一跨细胞调控远端组织内线粒体的应激反应信号，是依赖Retromer复合体和神经递质五羟色胺的（5-HT），而肠道细胞内过表达Wnt配体激活细胞自主性的线粒体应激反应却并不依赖Retromer复合体。因此，这项研究揭示了Retromer复合体介导的Wnt信号通路参与细胞非自主线粒体应激反应调控的分子机制。

    田烨研究组博士生张茜、助理研究员邬雪影、博士生陈鹏为该论文的共同第一作者，该论文的其他作者还包括田烨研究组的博士后刘莉萌和Dillin课题组的信楠。田烨研究员和加州大学伯克利分校的Andrew Dillin教授为该论文的共同通讯作者。此项研究得到了科技部重点研发计划 “蛋白质机器与生命过程调控”，中科院先导项目，国家自然科学基金，青年千人项目的资助。