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作者：邓 珊，尹 佳#
(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院变态反应科，北京 100730)
摘要：目的 分析运动诱发严重过敏反应(exercise-induced anaphylaxis，EIA)特点，以提高对该病认识。方法 回顾性分析2014年1月至2015年8月北京协和医院变态反应科诊治的3例EIA患者的临床资料。结果 3例患者分别为男性1例和女性2例，年龄为25～35岁，均表现为反复荨麻疹。其中2例患者曾出现晕厥，每次发作前均处于运动状态，与进食无关，空腹情况下运动也会发生。过敏原皮试及血清特异性IgE检测均阴性，除外能引起上述症状的其他疾病后，诊断为EIA。通过调整运动习惯和对早期症状的识别，发作次数明显减少，未再出现严重过敏反应。结论 EIA是一少见但威胁生命的疾病，主要依靠详细的病史排除性诊断。通过调整运动习惯可显著减少过敏的发生；对于曾经有致命发作的患者，应随身携带肾上腺素。
关键词：严重过敏反应；运动诱发
运动诱发严重过敏反应(exercise-induced ana- phylaxis，EIA)是一种少见但威胁生命的疾病。不同于经典的过敏性疾病，该病无致敏原，运动是其诱发因素，常在运动中或运动结束后出现过敏症状。临床表现为全身荨麻疹，严重时可出现休克、上呼吸道阻塞而危及生命，需要紧急治疗。作为临床医生应充分了解该病的特点，提高对该病的认识，从而在临床工作中做出正确诊断并给予患者恰当的生活指导。
对象和方法
对象
回顾性分析2014年1月至2015年8月北京协和医院变态反应科门诊诊治的3例EIA患者的临床资料。
方法
记录每例患者的基本信息、发病年龄、病程、临床表现、实验室相关指标和治疗等资料。
EIA诊断：严重过敏反应仅由运动或体力活动所诱发，临床症状与其他原因所致严重过敏反应一致，可表现为皮肤瘙痒、面部潮红、荨麻疹、恶心、腹痛腹泻、喉头水肿、血压下降，甚至休克；除外能引起上述症状的其他疾病。
结果
临床特点
3例EIA患者中男1例，女2例，确诊EIA的年龄为25～35岁。3例患者均以运动后反复荨麻疹为首发症状，1～7年后进展为严重过敏反应；其中2例出现晕厥、血压下降，1例出现恶心、腹痛症状。3例患者平素均体键，无湿疹、季节性鼻炎和哮喘病史，无食物、药物过敏史。
3例患者常见吸入和食物变应原皮肤试验和特异性IgE检测均为阴性；总IgE和基础类胰蛋白酶水平在正常范围(表1)。3例患者诊断明确后，遵医嘱调整运动习惯，未再发生严重过敏反应。
典型病例介绍
例1男，35岁，反复运动后出现风团样皮疹10余次，视物不清3～5次，休克2次，于2014年9月在协和医院变态反应科门诊就诊。16年前，患者于冬天参加1千米长跑，约0.5 h后出现全身皮肤发红、瘙痒、荨麻疹，风团直径大于1 cm，休息后皮疹消失。此后运动时反复出现上述症状，多在打篮球时出现，天冷季节易发作。9年前，患者于海水中游泳后出现荨麻疹，晕厥，无抽搐及大小便失禁，约2～3 min后自行苏醒，口服抗组胺药物皮疹消失。6年前，患者于打篮球时再次出现晕厥，入急诊测血压很低(具体值不详)，未服药自行缓解。患者自诉症状和饮食无相关性，晨起空腹运动也可诱发症状；与运动量大小有关，常在打篮球、游泳、短跑至一定运动负荷后发病，天冷时易发作。患者曾数次尝试在空腹情况下跑步，均在运动后0.5 h左右出现荨麻疹，停止运动后症状逐渐消失。患者身体健康，无季节性鼻炎和哮喘病史，无食物、药物过敏史；无特殊药物服用史。否认家族有类似疾病史。
患者每次发病前均处于运动状态，晨起空腹运动也可诱发症状，故与饮食无相关性，且食物点刺试验及sIgE(鱼、虾、谷物、蔬菜、海鲜、坚果等)均为阴性。虽未对其进行运动激发试验，但患者曾自行尝试数次空腹情况下跑步，均诱发出荨麻疹等皮肤黏膜症状，停止运动后上述症状改善，因此诊断考虑为运动诱发过敏反应。嘱患者降低运动强度；运动过程中如出现皮肤瘙痒、荨麻疹等早期过敏症状，立即停止运动，口服抗组胺药物，若症状继续加重，肾上腺素肌肉注射治疗。截至投稿时间，患者调整运动习惯后未再出现严重过敏反应。
表1 3例运动诱发严重过敏反应患者的临床特点
讨论
EIA是一少见过敏性疾病，常在运动过程中(或运动结束后短时间内)发生过敏症状。Sheffer和Austen[1]于1980年首次报道了16例患者在运动后出现过敏反应，表现为全身荨麻疹、血管性水肿、腹痛、低血压，并首次提出运动诱发严重过敏反应的概念。目前，关于EIA发病率的报道较少，Aihara等[2]对76 229名日本中学生采用问卷调查研究发现，EIA发病率为0.031%，男女发病率无明显差别。我国尚无EIA病例报道。
EIA常见于青壮年，可能与这部分群体运动量较大有关。典型症状表现为疲劳、皮肤瘙痒、面部潮红、荨麻疹[3]，当出现这些早期过敏症状时，若停止运动，症状可改善。如果继续运动，可进展为恶心、腹痛腹泻、喉头水肿、血压下降，甚至休克，如不及时抢救，可能危及生命。也有关于EIA出现支气管痉挛的文献报道，但发生率低于其他过敏性疾病[1]。有些患者会在发作后出现头痛，症状可持续数小时或数天[1]。
EIA可发生在运动中或运动结束后，90%发生在运动开始后的30 min内[3]。任何形式的运动均可以引发EIA，对EIA患者而言，没有绝对安全的运动。然而，低强度运动可能相对安全，这类运动所致过敏反应占EIA不到2%[3]。EIA患者并非每次运动均出现症状，有些患者在几年中仅发生1次，而有些则会在每个月都发作1次甚至更频繁[4]。大多数患者在首次发作前已运动数年而未发生过敏症状。提示可能还有其他因素参与EIA的发病，如药物(非甾体抗炎药、阿司匹林)、温度过冷[5]或过热、湿度过高、处于月经前期或排卵期等[6]。本组2例患者在低温环境下运动易诱发症状。
关于EIA发病机制的研究较少。根据已有的研究发现，运动后的EIA患者皮肤活检可见肥大细胞内相邻颗粒融合及颗粒与细胞膜发生融合，细胞内颗粒数量明显减少[7]；血清中组胺和类胰蛋白酶水平升高[7-8]。由此提示，肥大细胞活化、脱颗粒，释放血管活性物质介导了EIA临床症状的发生。肥大细胞可通过IgE依赖和非IgE依赖(细胞因子、环境因素、感染、药物、物理性刺激等)途径活化。EIA患者无过敏原，肥大细胞活化只能通过非IgE依赖途径。目前认为可能是由于运动或运动联合其他协同因素促使肥大细胞活化、脱颗粒，导致过敏发生，但具体机制尚不清楚。目前，主要有以下几种假说：(1)运动时产生酸性代谢产物，导致血液和肌肉组织pH值降低，可能增大肥大细胞活性：Saki等[9]研究发现，当微环境pH值降至7.0时，肥大细胞可发生脱颗粒。运动对血pH值影响较弱，只有在高强度，长时间运动后，血pH值才会降至7.0；但局部肌肉组织pH值在低强度运动下可以显著下降[10]。(2)高渗环境促使肥大细胞活化、脱颗粒：体外实验发现，渗透压升至340 mOsm时嗜碱粒细胞释放组胺增加；运动后机体的生理变化(出汗、血流重新分布等)可促使皮肤、胃肠道的局部组织渗透压升高，肥大细胞活化[11-13]。(3)运动后体内内啡肽、胃泌素生成增多，促使肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒[14-16]。可见，EIA患者运动后易发生肥大细胞活化，而正常人运动后不发生上述反应。研究者推测，这可能是由于EIA患者体内肥大细胞的自身缺陷导致肥大细胞脱颗粒阈值下降，但其细胞和基因水平的机制尚不清楚，还有待进一步研究。
EIA尚无统一的诊断标准，主要依靠临床症状和详细的病史提供诊断线索，并排除可能引起上述症状的其他疾病。详细的皮肤查体非常必要，可以发现隐匿的色素性荨麻疹(肥大细胞增多症特异性皮疹)；晕厥患者应进行仔细的心脏听诊以除外心律失常等心源性疾病。所有疑诊患者需检测其基础类胰蛋白酶水平，因为EIA患者类胰蛋白酶是正常的，升高提示存在肥大细胞疾病。运动激发试验由于缺乏统一的标准和症状再现性，并不推荐作为诊断EIA的常规检测[17]。本病需与以下疾病相鉴别：(1)胆碱能性荨麻疹：胆碱能性荨麻疹是由于深部体温升高所致，常见诱因有运动、洗热水澡、饮酒等。典型皮疹为2～4 mm的小风团，部分会融合成片。极少数病例可以出现全身症状，如血管性水肿、呼吸道痉挛和休克。胆碱能性荨麻疹与EIA的区别在于：胆碱能性荨麻疹的诱因很多，运动仅是其中一个因素；而运动是EIA发生的唯一诱因。(2)食物依赖运动诱发过敏反应(food-dependentexercise-induced anaphylaxis，FDEIA)：FDEIA是食物过敏的一种特殊类型，单独进食或运动不会导致过敏反应，只有两者联合才引起发病，皮肤试验和血清食物特异性IgE检测常用于FDEIA的过敏原诊断。(3)系统性肥大细胞增多症(systemic mastocytosis，SM)：由于肥大细胞在多系统异常增生和聚集，各种刺激包括运动都可能引起SM患者肥大细胞脱颗粒，其类胰蛋白酶持续>20 ng/ml。而过敏引起的类胰蛋白酶升高在症状完全消失后会降至正常水平。本组3例患者类胰蛋白酶水平在正常范围，故不考虑SM可能。研究发现，90%以上SM患者存在c-KIT D816V密码子的点突变，该基因编码的受体与干细胞因子(stem cell factor，SCF)结合，调控肥大细胞的生长、分化、活化和凋亡，从而导致SM患者肥大细胞形态和功能异常，由于不断克隆扩增，细胞数量增多。(4)寒冷性荨麻疹：皮损一般局限于寒冷条件下暴露部位或接触寒冷物体的部位，但突然的全身受冷可引起血压下降，甚至休克。贴冰试验阳性有助于该病的诊断。(5)运动性哮喘：由于运动诱发哮喘发作，症状仅局限在呼吸道，无荨麻疹等其他系统表现。通过吸入短效β受体激动剂或规律吸入激素治疗，可以有效预防哮喘发作。
目前，EIA的治疗主要通过避免可能的诱因以预防过敏发生，如避免在寒冷、高温或潮湿的天气进行户外运动。回顾性研究发现，运动前热身对减少EIA发作是非常有益的[3]。EIA患者不要单独运动；一旦出现早期症状，应立即停止运动；如果症状加重，及时注射肾上腺素。该病总体预后较好，通过调整运动习惯，和对早期过敏症状的识别，可以显著减少严重过敏反应的发生率，改善生活质量；对于曾经有致命发作的患者，应随身携带肾上腺素，并学会正确使用。目前没有可靠的药物预防EIA发生，有文献报道，在剧烈运动前服用抗组胺药物可减轻过敏症状，但仅对部分患者有效。也有关于其他药物的报道，如白三烯拮抗剂、米索前列醇、激素和抗IgE单抗[18]，但上述药物均缺乏系统性研究证实其有效性。近年来，有学者认为，适当的运动对运动性哮喘患者症状控制有保护作用[19]。研究发现，长期运动可促使免疫细胞表面Toll样受体(Toll-like receptors，TLR)-4表达量下降，而TLR-4在天然免疫和适应性免疫中发挥重要作用[20-21]。这一现象也许可以解释反复运动如何诱导“免疫耐受”的产生。同时，长期运动促使肌肉强壮，线粒体数量增多，改善了运动时的组织缺氧和酸中毒，间接调节免疫反应[22]。由此推测，EIA患者可以通过适当强度的反复运动获得“免疫耐受”，从而减少过敏反正的发生。然而，仍待更多的研究证实其可行性。
参考文献：略
基金项目：国家自然科学基金(81273277)；
#通信作者 电话：010-69156346，
电子邮件：doctoryinjia@163.com
中图分类号：R593.1
文献标志码：A
文章编号：1673-8705(2016)01-0010-05
DOI：10.3969/j.issn.1673-8705.2016.01.003
主编：尹佳
责编：鲜墨
责编简介
鲜墨
广州医科大学附属第一医院，呼吸疾病国家临床重点专科，变态反应科医师，广州医科大学呼吸疾病研究所博士。在呼吸系统疾病以及过敏性疾病,特别是在支气管哮喘、过敏性鼻炎脱敏治疗方面，以及重症哮喘、非典型哮喘、ABPA、等多种呼吸道变应性疾病的诊疗方面有着丰富的治疗经验，具有扎实的理论基础与丰富的临床工作实践基础。
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