过敏菌商城人的肠道里生活着成百上千种细菌。它们与肥胖发生、发展的关系可以分成三类，一类细菌与肥胖成正相关的关系，也就是说，肥胖的症状越重，肠道里这类细菌的数量也就越多；第二类细菌与肥胖成负相关，即，肥胖的症状越轻，肠道里这些细菌就越多；第三类细菌的数量与肥胖的症状没有相关性，它们有时候在肥胖人的肠道里多，有时候在健康人的肠道里多，变化是随机的，没有什么规律。2004年戈登实验室在找到肠道菌群作为一个整体可能参与了肥胖发生、发展的证据以后，就开始积极探索肠道菌群的组成特征与肥胖的关系的研究。
2006年12月21日，戈登实验室在同一期Nature杂志刊登两篇论文，分别在小鼠和人体的肠道菌群中发现与肥胖相关的共同的特征：肥胖的人或者小鼠肠道菌群中，厚壁菌门相对类杆菌门的比例很高，换句话说，厚壁菌门的细菌多，类杆菌门的细菌少。这个比例后来在有关论文里常被简称为F／P比值。他们发现，无论高脂饲料诱导的肥胖小鼠，还是瘦素基因缺失的遗传性肥胖的小鼠，其肠道菌群中的F／P比值都比健康的瘦的小鼠高。他们也发现肥胖症患者肠道菌群的F／B比值也比健康人高，当肥胖患者通过低脂肪或者低碳水化合物饮食减肥以后，F／P比值回逐步降低到与健康的瘦的志愿者一样的水平。
这个发现发表后，引起了广泛的重视，从那以后，很多课题组在与肥胖有关的研究中，如果要测定菌群结构，都开始关注F／B比值，有的干脆就用定量PCR的方法直接测定这两个门的比例，而不再关注肠道菌群的精细结构在肥胖和瘦的个体间的差别了。
看到这个结果以后，我的第一个反应就是：这个结论是错误的。为什么呢？要理解这一点，我们需要复习一下本科微生物学课程里关于细菌分类的基础知识。
首先，我们知道，人这样的大生物是以“个体”作为基本的功能单位的，对大生物的分类就是把相似的个体归为一个分类单元。首先是把相似的“个体”归为一个“种”，然后把相似的“种”归为一个“属”，再把相似的“属”归为一个“科”，相似的“科”归为一个“目”，相似的“目”归为一个“纲”，相似的“纲”归为一个“门”。
细菌的基本功能单位叫做“菌株”。同一个菌株里的细菌的基因组序列是完全一样的。不同的菌株有至少一个碱基序列的差别，也可以有很多碱基序列不同。基因组的碱基序列差别越大，功能差别就越大。细菌象大生物一样，其分类也遵循：门、纲、目、科、属、种的从高到低的各级分类单元。“门”是一个很高的分类单元，目前地球上所有的细菌被分成70个左右的“门”，可见很多差别很大的细菌是被归在一个“门”里的。
把细菌的不同菌株划归成一个“种”是细菌分类的第一步，也是最关键的一步。但是，细菌的“种”的划分是一件比较困难的事情。在大生物世界里，“种”的划分有一个“金标准”叫做“生殖隔离”。马和驴虽然长得像，但是，它们是两个不同的“种”，因为它们之间杂交的后代骡子是没有生育能力的，这就叫生殖隔离。
可是，细菌之间非常容易交流基因，不存在这种明确的生殖隔离，因此，对细菌的“种”的划分，自打细菌被人类发现以来，就一直是一个争论不休的问题。一开始，微生物学家按照细菌是从哪里分离出来的，具体能做什么事情这样的所谓“表型”特征来对它们进行分类的。这样的做法，必然产生很多争议。记得我在读博士的时候，我们实验室有位博士生研究的两种植物病原细菌是按照能不能在39度生长来区分。她有一次做实验的时候，别的同学把她用的水浴锅的温度调成了37度，于是，那一批菌株就被“错误地”分成了另一个“种”了。
随着DNA分析技术的发展，细菌分类学家慢慢地开始用两个菌株之间的基因组DNA的相似性来进行“种”的划分。最后，大家终于达成一致，形成了如下的细菌划分“种”的标准：两个菌株之间的基因组DNA的相似性达到70％以上就被认为是“同一种”细菌；小于70％大于25％，被认为是同一个“属”里的不同“种”的细菌；小于25％就被认为是不同“属”的细菌。
单单这么说70％的基因组DNA相似性，大家可能对同一个“种”里的不同菌株的差别到底有多大是没有什么概念的。我们这么做个比较吧：人和小鼠的基因组DNA的相似性是90％；人和黑猩猩的基因组DNA的相似性是99％；人和人之间的基因组DNA的相似性是99.9％。换句话说，同一个种里的两个菌株的基因组DNA序列之间差别可以三倍于人和小鼠之间的差别！人和小鼠是多么不同的生物啊！同一个“种”里的不同菌株居然可以比它们之间的差别还可以大几倍！
肠道菌群虽然有上千种，但是，只有8－9个最常见的门。而厚壁菌门和类杆菌门合起来就占到总菌量的95％左右。把所有属于厚壁菌门的细菌合并在一起与所有属于类杆菌门的细菌求出一个比值，认为与肥胖的发生有关系，这里面隐含了一个不合逻辑的假定：所有属于厚壁菌门的细菌在肥胖时都增加，在减重后都减少，所有属于类杆菌门的细菌在肥胖时都减少，在减重后都增加。作为一个研究微生物生态多年的人，知道同一个门的细菌可以对环境条件的变化有非常不同的反应，有的会加快生长，有的则会放慢生长，有的可能不发生变化，想让它们齐步走是不可能的。
戈登教授在2006年那篇报道肥胖患者减肥以后F／B比值变得与瘦人一样的Nature论文的后面指出：这是第一次发现在“门”这样一个很高的分类单元里的不同细菌可以共享一种与宿主健康有关的功能。言外之意，下一步就是要把这个同一个门里的不同细菌都具有的“功能”找出来。当然，这也是最终确定F／B比值真的与肥胖有关系的最重要的证据。但时至今日，十年时间快过去了，这个“功能”也还没有找到。
后来，很多实验室也发表了F／B比值与肥胖关系的论文，有的支持戈登小组的结论，有的发现这个比值与肥胖没有关系，也有的报道是相反的关系。这些矛盾的结果提示我们，把F／B的比值作为菌群结构特征寻找与疾病的相关性，未免还是太粗线条了些。
如果把同一个属里的所有种都加到一起，我们就很可能把与疾病的发展关系相反或者没有关系的细菌都统统不分青红皂白地加到一起，然后去求与肥胖的相关性，无论是从微生物学还是从统计学的角度看，这样做都是错误的。至于把不同“属”归成一个“科”，或者用不同的“目”、“纲”乃至“门”的总数量来寻找与疾病的相关性，谬误之大就毋庸赘言了。
因此，考虑到同一个种里的不同菌株都可能具有非常不同的功能，我们在寻找与肥胖相关的细菌时，要努力地分析“菌株”水平的变化，如果做不到，也要尽可能在“种”的水平做分析。同一个种的不同菌株，会有一套基因是大家共有的，这个叫做同一种细菌的“核心基因组”，还有一些基因是只有一个菌株或者一部分菌株才具有的，合在一起叫做“泛基因组”。如果与肥胖相关的功能是一种细菌的核心基因组编码的，这个种里的所有菌株都会具有这个功能，这样，检测这种细菌的数量，就可能得到与肥胖症状严重程度的很好的相关性。但是，如果与肥胖相关的功能是泛基因组编码的，只是一部分菌株才有的，用检测这种细菌数量的办法来寻找与肥胖的相关性就会出现偏差。努力在“种”和“菌株”的水平寻找肠道细菌与肥胖的相关性成为解决问题的关键。
怀疑归怀疑，没有实验证据是很难对这个结论提出挑战的。虽然在公开场合不适宜质疑这个结论，但我心中有数，不能太把这个结论当回事，要继续走自己的路，在实验室内部的组会上或讨论课题时，我经常提醒学生们，要保持头脑清醒，别被Nature发表的结论吓糊涂了，走入歧途。
可是，走自己的路谈何容易。科学家都是在黑暗中摸索前进的，要想走得快、不摔交、不迷路，除了要有清醒的头脑，还得有得力的工具才行。“工欲善其事，必先利其器”，能够让我们在种合菌株水平研究肠道细菌与肥胖关系的工具到底在哪里啊？
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