微生物藏着永葆青春的秘密：优化大脑

我们都想活得长寿、活得健康和活得充实，我们一直在追求永葆青春的路上，没有停歇，只不过今天我们不是寻找长生不老药的藏身之处，而是通过科学方法来保持和恢复青春。

衰老，我们每个人都不愿面对，却终究无法逃脱。老年人群所面临的一大健康挑战就是大脑功能的减退，比如认知能力下降，随着全球人口老龄化的增加，这将越来越严重。前面我们讨论了肠道菌群在维持大脑功能以及预防痴呆症和阿尔茨海默病中的作用（参阅：微生物藏着永葆青春的秘密：改善认知），今天我们来聊聊它们对许多其它衰老相关的脑部疾病的影响。

帕金森病

帕金森病是第二常见的神经退行性疾病，仅次于阿尔茨海默病，影响1-2%的65岁以上的人口，主要影响运动系统。帕金森病最主要的病理改变为中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡，由此引起纹状体多巴胺含量显著减少而致病，其主要症状包括姿势步态障碍、静止性震颤、肌强直、运动迟缓和面部僵硬，同时伴有情绪低落、睡眠障碍和认知障碍等神经精神症状。

虽然帕金森病最初表现为神经退行性疾病，但它可能在20至30年前开始在肠道发病。帕金森病最常见的两种早期症状是便秘和嗅觉丧失，这两种症状都暗示着肠道微生物的参与。

一种名为α–突触核蛋白的蛋白质在帕金森病中起着关键作用，它会慢慢破坏中脑黑质区，这一脑区通过产生神经递质多巴胺来帮助协调肌肉控制。肠道也会表达α–突触核蛋白，这种蛋白在肠道中会发生错误折叠，就像一团毛线缠成一个结一样。科学家们认为，这对错误折叠的突触核蛋白有一种多米诺骨牌效应，它会沿着迷走神经进入大脑，导致斑块积聚，类似于阿尔茨海默病，最终导致产生多巴胺的细胞被破坏。想象一下那个毛线团，如果你随意地拉扯那个结，结就会变得越来越大，最后变成一团巨大的乱麻。

与阿尔茨海默病一样，目前还没有办法完全逆转中脑黑质的损伤。健康的饮食和运动似乎在一定程度上可以减缓帕金森病的进程，而多巴胺可以用来帮助控制症状。

随着人们意识到肠道（便秘）以及口鼻通道（嗅觉丧失）可能与帕金森病的早期发病有关，人们的注意力开始转移到探索我们的肠道菌群可能如何导致这种疾病上。现在，越来越多的证据表明肠道及肠道微生物参与其中。总的来说，最近的所有数据都表明，在大脑症状出现之前，帕金森病就已经与肠道微生物有关。

有哪些证据证明帕金森病始于肠道呢？

第一，迷走神经是连接肠道和大脑的主要通道，切断迷走神经可以帮助缓解消化性溃疡痛。在1977年至1995年间进行的一项有趣的研究中，丹麦的研究人员追踪了5000多名迷走神经被切断的人。五年后，研究人员检查了这组人的帕金森病发病率。他们的发现令人震惊，迷走神经完全切断的患者发生帕金森病的风险要低于迷走神经部分切断或完整保留的患者。瑞典最近的一项研究涉及了近1万名迷走神经被切断的患者，这项研究支持了丹麦的发现，表明完全而不是部分切断迷走神经对预防帕金森病有保护作用。切断迷走神经可能阻断了错误折叠的突触核蛋白从肠道到达大脑(这实际上已经在老鼠身上证明了)，肠道信号包括那些来自微生物的信号也因此被阻断了。

第二，最近的一项动物研究提供了更有说服力的证据，证明帕金森病可能始于肠道。研究这种疾病的模型通常是α–突触核蛋白过表达的小鼠，它们会发生运动障碍和突触核蛋白聚集。研究人员表明，如果在无菌条件下饲养这些小鼠，它们表现出的运动障碍和α–突触核蛋白聚集显著减少。如果研究人员将帕金森病患者的粪便细菌移植到这些无菌小鼠体内，会增加疾病的症状，但是健康对照者的粪便细菌不会。

在讨论衰老及其相关疾病时有一个共同的主题，那就是身体慢性炎症的增加，也就是所谓的“炎性衰老”。炎症性微生物产物，比如脂多糖（LPS），是这种效应的关键组成部分。与阿尔茨海默病一样，帕金森病患者的肠道通透性也有所增加，微生物产物会渗漏到体内，引发肠道和身体其它部位的炎症。目前认为，这种炎症可能在出现任何脑部症状之前多年就已发生，并可能导致整个肠道神经系统α–突触核蛋白的错误折叠增加，并一直向上移动到大脑。

那么是什么启动了炎症过程呢？研究表明肠道菌群可能发挥着重要作用。各种研究得出的总体观点是，帕金森病患者的肠道菌群中有更多产生炎症分子LPS的微生物以及更少的抑制炎症的微生物，这会导致与帕金森病相关的炎症增加。

少量的人体研究表明，帕金森病患者的肠道菌群与没有帕金森病的对照组不同。一项研究发现，帕金森病患者体内一种名为普雷沃氏菌属的细菌数量惊人地减少了77%。他们发现，仅仅通过测量这种细菌的减少，似乎就可以区分患者和对照。这可能有助于早期识别帕金森病，因为我们通常必须等到神经系统症状出现后才能进行诊断。普雷沃氏菌通过增加减少炎症的短链脂肪酸和制造维生素来促进肠道健康。这种细菌的数量在那些饮食中富含膳食纤维、水果和蔬菜的人肠道中更高丰度。研究同时发现，促炎症的肠杆菌科细菌的数量与患者的运动缺陷的严重程度增加有关。

便秘是帕金森病的另一个危险因素，高达80%的确诊患者报告有这种胃肠道问题。由于肠道转运时间较慢，便秘会导致α–突触核蛋白在肠道内积累，这会导致它错误折叠，并引发疾病。同样，便秘可能导致肠道菌群失调，肠道菌群失调也可能引发便秘，导致肠道通透性增加和炎症。大约一半的帕金森病患者也患有抑郁，抑郁也与肠道菌群的变化密切相关，帕金森病患者的肠道菌群失调可能导致这种抑郁。

经常喝咖啡可以将患帕金森病的风险降低三分之一。这可能跟肠道有一定的关联。咖啡可以刺激肠道蠕动，这可能阻止便秘；咖啡还含有抗氧化剂，可以减少炎症，从而防止α–突触核蛋白的错误折叠。

心理健康

抑郁是导致老年人情绪痛苦的最常见原因之一，但它往往得不到诊断，也得不到适当的治疗。许多人认为，随着健康问题的发生和爱人的去世，老年人变得抑郁是不可避免的。其实并非如此。然而，老年人由于住院和疾病（比如中风、心脏病发作或癌症），抑郁症的发病率确实大大增加，达到30%以上。超过一半的抑郁症老人在60岁之后第一次出现。

压力和焦虑通常与抑郁相伴而生，就像年轻人一样，焦虑通常先于抑郁，至少50%的抑郁老人有焦虑障碍。然而，在其它方面，老年人与年轻人的情况往往不同，例如，抑郁的老年人通常不会报告悲伤或毫无价值感，相反，他们的症状可能包括失眠、冷漠、精力下降、食欲不振、焦躁不安、记忆力差和注意力不集中以及身体疼痛。

抑郁症的确切原因尚不完全清楚，这使得诊断和治疗变得困难。更糟糕的是，老年抑郁症（尤其是男性）经常未被诊断或误诊，通常与其它健康状况相混淆。未被诊断的抑郁症会导致严重的伤害，甚至自杀。就像抑郁症没有单一的原因一样，也没有一种治疗方法对每个人都有效，目前常用的治疗包括药物和生活方式干预的结合。

肠道菌群似乎对大脑功能有很大的影响，比我们想象的要大得多。最近一些引人注目的动物研究表明，行为、焦虑、压力和抑郁都与肠道菌群有关。有相当有力的数据表明，生命早期的肠道菌群在这些情绪障碍中起着重要作用。关于成人肠道菌群的证据也越来越多。

例如，无菌小鼠有非常不同的行为，它们变得更大胆，而拥有正常菌群的对照组小鼠则非常谨慎；将压力、焦虑或抑郁的啮齿类动物的粪便细菌转移到正常的实验室动物中，可导致其表现出压力、焦虑或抑郁样行为。因此，动物的行为问题似乎可以通过简单地改变肠道菌群来改变，这一事实对于改变人类这些疾病有了新的提示，许多迹象越来越支持这一点。

一些小型研究最近指出了一个结论，那就是有心理健康问题的人肠道菌群发生了改变。其中一项研究观察了34名抑郁症患者的粪便菌群，并与17名健康对照者进行了比较，发现了显著的差异：抑郁症患者的促炎性微生物水平增加，比如产生LPS的变形菌门和拟杆菌门细菌，而抗炎症性的厚壁菌门细菌水平下降。

科学家们还发现，一种由微生物产生的名为异戊酸的小分子的水平在抑郁症患者中增加了。异戊酸是一种化学上类似于神经递质GABA的化合物，能起到平衡情绪的作用，它可以穿过血脑屏障，通过与GABA受体竞争来影响神经递质功能。我们可以把它看作是微生物对大脑向全身传递的化学信息的干扰。

在另一项类似规模的研究中，另一组研究人员发现抑郁症患者的拟杆菌科细菌增加，而毛螺菌科细菌减少。我们还需要更多的人参与的更大规模的研究来理解这些潜在的差异，未来我们能够通过检测肠道菌群为这些情绪障碍的诊断和治疗开辟新的途径。

肠道微生物可能影响抑郁症的另一个证据来自抗生素使用的研究。一项大规模的回顾性研究调查了英国20多万名抑郁症患者的抗生素使用情况。研究人员对一年前接受单一疗程抗生素治疗的人进行了追踪调查，发现那些接受七种不同类别抗生素治疗的人患抑郁症的风险增加了。那些接受超过5个疗程青霉素治疗的人患抑郁症的风险增加了50%。他们还发现，抗生素会增加焦虑的风险。然而，研究人员发现抑郁症与抗病毒药物或抗真菌药物没有相关性。所有这些都指向了与抑郁症有关的是细菌，而不是病毒或真菌。它还提醒我们，抗生素的过度使用不仅会影响我们的身体健康，还会影响我们的心理健康，包括抑郁、焦虑和压力。

长期的压力也会对健康产生许多负面影响，从失眠到体重增加，增加患心脏病的风险，扰乱免疫和消化系统等。压力也会增加肠道通透性炎症，并对肠道微生物产生重大变化。肠道通透性的增加会导致炎性细菌产物（比如LPS）渗漏到体内。抗LPS抗体在抑郁症患者中水平更高，表明LPS渗漏增加。进一步的证据来自饮食研究，不健康的饮食与慢性炎症和抑郁有显著关联，严格遵守地中海式饮食可以降低患抑郁症的风险。

益生菌发挥作用的方式之一是降低肠道通透性，这可能会影响情绪。对动物的广泛研究表明，益生菌确实可以减少抑郁、焦虑和压力。

在一项针对55名健康人群的研究中，研究人员给他们服用益生菌瑞士乳杆菌（Lactobacillus helveticus）和长双歧杆菌（Bifidobacteria longum）30天，或者服用安慰剂作为对照。当他们随后被评估焦虑、抑郁、压力和应对机制时，服用益生菌的人明显表现要好得多。

一项类似的研究对20名健康人进行了研究，结果表明益生菌可以减少与悲伤情绪有关的消极想法。益生菌可能会以多种方式影响大脑，包括产生直接或间接影响大脑健康的化学物质。当然，我们仍然需要更进一步的研究。

中风

想象一下自己被困在自己的身体里，身体瘫痪，但心理上仍然是“你自己”，这就是中风所发生的情况。中风与痴呆症一样，也是老年人最害怕的健康问题之一。中风也是导致成人残疾的主要原因。

当血液流向大脑受阻时就会发生中风。血液供应不足会导致脑细胞死亡，随后出现麻木、瘫痪、失语和其它症状，具体取决于大脑的哪个部位受到影响。早治疗可以最大限度地减少脑损伤，恢复脑功能，但是脑细胞通常有一些残留损伤，不能完全恢复。

中风一般有两种类型：最常见的是缺血性中风，它会导致为大脑供血的血管堵塞；出血性中风不太常见，但更致命，它们是由脑血管破裂和随后的出血引起的，通常由高血压引起。沉积在血管中的胆固醇是导致两种中风的主要原因，因为它们限制了血液流动。

中风的可控的危险因素包括高血压、糖尿病、肥胖、高胆固醇、过量饮酒和吸烟，它们占中风风险的一半。另外一半是不可控的因素，包括年龄（65岁以上）、性别（男性中风更多，女性中风更致命）、种族和家族史等。

就像心脏的血液供应一样，大脑的血液供应对所有功能都至关重要，所以任何血液供应的中断都会对身体产生其它重要影响。供应血液的动脉的健康对大脑和心脏以及身体的其它部位都至关重要。由胆固醇和脂肪组成的斑块会堆积并堵塞动脉，从而导致心血管疾病，而阻塞的动脉会通过中风直接影响大脑。

肠道菌群对血管健康有重大影响，影响心血管疾病，进而影响中风。当我们吃红肉时，肠道微生物会将肉中的某些成分转化为特定的化合物三甲胺（TMA），然后肝脏将这些化合物转化为氧化三甲胺（TMAO），然后导致斑块积累和心血管疾病。

有一些简单的方法可以降低心血管疾病的风险，包括减少红肉的摄入和增加膳食纤维的摄入。后者似乎是降低中风风险的一种特别好的方式，这很可能与肠道菌群有关，因为膳食纤维对肠道菌群组成有深刻的影响。最近的一项荟萃研究发现，中风风险与膳食纤维摄入量呈负相关，每天增加7克膳食纤维可以降低7%的中风风险。膳食纤维是对我们的肠道微生物非常好的食物，对我们的整个身体都有帮助，而不仅仅是我们的大脑。

除了影响心血管疾病和导致中风，肠道菌群也可能在中风后恢复中发挥作用。对中风后患者的肠道菌群进行分析发现，中风后24小时内就显示出肠道菌群失调的迹象，且中风越严重，肠道菌群组成的变化越大。肠道菌群也可能会影响中风的结果。

我们知道，肠道菌群对免疫系统有很大的影响并导致炎症。由于免疫系统的炎性损伤，中风后的组织损伤经常发生。在这里，抗生素似乎可以发挥积极的作用，因为中风患者经常服用抗生素来控制中风后感染。在动物研究中，抗生素治疗可以减少脑损伤，因为它减少了关键免疫通路的激活。这包括抑制炎症的细胞（调节性T细胞）增加，以及导致更多组织损伤的细胞减少。当然，我们不能因此而使用抗生素来预防中风，原因有很多，包括抗生素耐药性问题以及抗生素对肠道菌群的破坏作用可能导致许多其它的负面影响。调节肠道菌群可能可以减少中风和/或改善康复。

总结

我们都不可避免的会衰老，维持健康的大脑功能也是健康衰老的重要部分。我们已经知道，阿尔茨海默病、帕金森病、痴呆、焦虑、压力、抑郁和中风衰老相关的脑部疾病都与肠道菌群失调有关。我们可以通过调节肠道菌群来优化我们的大脑功能，对抗认知能力下降，减少与衰老有关的一系列问题。

• 大脑和身体其它部位没有什么不同，它也需要锻炼来保持健康。有氧运动使我们的心脏跳动，从而促进血液流向大脑，这可以改善大脑功能，保护大脑免受帕金森病、阿尔茨海默病和痴呆症的影响。运动还能减轻压力和改善情绪，并影响我们的肠道微生物。

• 富含膳食纤维的饮食可以显著降低中风的风险，而红肉会增加风险。对大脑和肠道微生物有益的高膳食纤维食物包括全谷物、水果、蔬菜、豆类、坚果和种子等。

• 睡眠对大脑健康也至关重要，更不用说它对肠道菌群的影响了。缺乏睡眠会导致记忆、思考和情绪方面的问题。

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