“吃什么决定得什么癌”，科学家谈肠道菌群与抗肿瘤之间的神秘关

    贝特朗·胡蒂在巴黎肿瘤学家圈子里有一个很悲惨的名声，大家都叫他 “粪便先生”。自 2015年起，作为法国古斯塔夫·胡西癌症研究中心的博士生，胡蒂要从不同医院收集接受过癌症治疗的患者的粪便标本。医生们可一点都不给他留情面。“他们取笑我，还给我取了这个绰号。”胡蒂说。

    但是当胡蒂及其同事发表论文，证明某些肠道细菌似乎可以提高患者对抗癌治疗的反应后，就不再有嘲讽声了。现在，那些医生正急于分析患者的粪便样本，希望可以预测抗癌药物会对哪些病人有效。

    目前就职于加拿大蒙特利尔大学健康中心的胡蒂说：“对于很多尚不知道肠道微生物临床相关性的人来说，这一发现可谓令人大开眼界。”

    肠道菌群：诱发癌症抑或抗癌？

    科学家们以往的研究发现，肠道微生物与几十种疾病有相关性，其中包括抑郁症和肥胖症，甚至和癌症之间也存在某种诱发关系。

    但肠道细菌也可以帮助对抗肿瘤。研究表明，部分癌症治疗实际上依靠肠道微生物激活免疫系统。

    由微生物引发的炎症会促使某些肿瘤发生。随着癌症免疫疗法的兴起，科学家开始更进一步研究肠道微生物如何与免疫治疗相互作用。

    小鼠和人体试验的初步结果显示，肠道细菌可以影响抗癌药物的疗效，于是科学家开始尝试探索这背后的机制。同时，研究人员也准备开展一些临床试验，以验证是否可以通过调整肠道微生物来改善药物疗效。
 
    虽然对于肠道微生物和免疫疗法之间关系的研究热潮到目前只有短短三年，但科学家对于肠道微生物和癌症之间关系的探索则可以推到更久之前。例如，科学家在上世纪九十年代首次将幽门螺杆菌与胃癌联系起来。在那以后，科学家发现了其它可能与癌症发生或进展相关的细菌。这些微生物中有的会激活炎症反应，破坏黏液层，导致病原体的进一步入侵，从而营造了促肿瘤生长的环境；有的还可能通过增加细胞抗药性促进癌细胞生存。

    但肠道细菌也可以帮助对抗肿瘤。2013年，古斯塔夫·胡西研究所的劳伦斯·齐托沃盖尔团队和美国国家癌症研究所的两个研究团队实验表明：部分癌症治疗实际上依靠肠道微生物来激活免疫系统。

    齐托沃盖尔团队发现，化疗药物环磷酰胺会破坏肠道内的黏液层，使得一些肠道细菌借此进入淋巴结和脾脏，激活特定的免疫细胞。而在那些肠道中没有微生物或事先给予抗生素的小鼠身上，环磷酰胺在很大程度上失去了疗效。

    根据这一观察结果，齐托沃盖尔决定进一步探索肠道细菌是否会影响一类被称为  “检查点抑制剂”的免疫治疗药物的疗效。这些药物通常是针对细胞表面分子如CTLA-4和PD-1的抗体，会激活人体免疫系统对抗肿瘤细胞。临床上，检查点抑制剂已经被用于治疗多种不同癌症，但只有20%-40%的人对检查点抑制剂治疗有反应。

    2015年，齐托沃盖尔的团队在实验中发现，无肠道微生物的小鼠对这类药物没有反应，而补充特定细菌——脆弱拟杆菌的小鼠，比未补充的小鼠反应更好。

    随后越来越多的科研人员开始关注到这一关系。芝加哥大学的癌症临床医生托马斯·加耶夫斯基报告称，双歧杆菌属微生物可提高小鼠对癌症免疫治疗的反应。这些肠道细菌可以通过增强某些免疫细胞的功能来对抗肿瘤。

    美国德州大学MD安德森癌症中心的外科医生珍妮弗·沃戈在一次学术会议上看到了这些结果，当她返回德克萨斯后，就立即开始收集即将在她所在机构接受免疫治疗的皮肤癌患者的粪便样本。去年11月，美国和法国的三个团队都在 《科学》上发表了研究结果，将特定肠道菌群和机体对免疫治疗的反应联系起来。其中法国的团队利用胡蒂在巴黎收集的样本研究表明，服用广谱抗生素的人往往对免疫疗法反应不佳，原因就是肠道菌群受到了破坏。

    为了进一步验证这种关系，研究人员将接受治疗的癌症患者的肠道细菌转移到罹患同类癌症的小鼠肠道中。获得治疗有效患者的 “有益”细菌的小鼠，体内肿瘤明显要小于接受治疗无效患者肠道微生物的小鼠。波士顿儿童医院的微生物学家尼尔拉吉·苏拉纳说： “所有这些发现都非常令人兴奋。因为这意味着菌群研究可能具有明确的治疗价值。”

    向临床试验进军
 
    调节肠道微生物有可能给癌症治疗带来一场颠覆性的革命。目前，国际上多个生物技术公司和制药公司正计划将此类试验推向临床，进一步验证这一可能性。

    研究人员正在进一步验证这一可能性。匹兹堡大学的免疫学家哈桑·萨普尔与默克国际制药公司合作，收集那些对检查点抑制剂治疗有反应的患者的粪便细菌，并将其转移到无反应患者的肠道内，这一过程称为 “粪菌移植”。默克公司已经为这项试验投入了大约90万美元，试验将在未来几周内开始。

    沃戈也在计划类似的试验。她与加利福尼亚州的帕克癌症免疫疗法研究所以及马萨诸塞州的塞莱斯生物技术公司 （Seres Therapeutics）合作，期望能够测试粪菌移植是否能够以有益的方式重塑无应答者的肠道微生物组成。

    微生物移植正在成为一些非癌症疾病的主流治疗方法。例如，今年2月，美国传染病学会建议医生使用粪菌移植方法治疗由艰难梭菌引起肠道感染且常规治疗无效的患者。

    但粪菌移植也有缺点。为避免移植受者感染病原微生物，研究人员必须谨慎选择供者，且在移植之前对粪便物质进行纯化。为避免病原感染，塞莱斯公司、帕克研究所和沃戈将测试一种含有产孢细菌的药丸，这些细菌是从药物治疗有应答患者的粪便中纯化出来的。

    加耶夫斯基和他在剑桥的生物技术公司 （Evelo Biosciences）的合作伙伴也有类似的研究。 他们的试验将评估两种含有单一细菌菌株的药丸对结肠癌、皮肤癌患者的效果。

    齐托沃盖尔并不准备开展临床试验，但她和别人合作成立了一家初创公司，总部设在特拉华州，目前正在开发一种基于微生物的药物。

    目前尚不清楚微生物究竟是如何与免疫治疗药物相互作用的。目前接受程度较广的假设是，部分肠道菌群可能使免疫系统更容易被免疫治疗药物激活。但背后的具体机制，包括哪一种细菌调控了哪一种免疫细胞，仍然是一个谜。

    研究人员希望临床试验能够说明一些问题。例如，沃戈正在研究细菌代谢物。她的团队希望在对治疗有反应的患者的粪便和血液中，找到与治疗反应相关的代谢特征，并记录试验参与者的血液和肿瘤中的免疫细胞数量。

    加耶夫斯基认为，微生物可能通过刺激肠道细胞产生某些分子来促进免疫反应。他的团队正在研究给予特定细菌后，小鼠的循环免疫细胞前体是否会发生改变。与此同时，他们也试图确定哪些细菌可能会促进产生正面疗效。

    为时尚早，还是恰逢其时？

    尽管利用肠道微生物提高药物疗效是“一个非常巧妙的方法”，为癌症治疗打开一个新的通道，但也有科学家认为，现在就将这一理论推向临床为时过早。 “令人感到担忧的是，目前尚不能确定调节肠道微生物带来的只有积极的一面。”

    考虑到目前存在的诸多不确定性，一些科学家认为此时进行人体测试存在风险。苏拉纳表示，部分参与者可能会出现不良反应。改变个体肠道微生物的组成可能增加他们罹患其它疾病的风险。

    粪菌移植存在许多未知数。沃戈说，尽管粪菌移植在许多非癌症患者身上已经被证明安全有效，但是治疗过程中也会有意外情况发生，其中包括一名患者出现了体重增加，甚至肥胖。“我们应当注意试验的安全性吗？当然。”沃戈说，“但我强烈认为安全性并不应阻碍我们开始这些试验。我们只是需要好好设计一下，它们确实能告诉我们很多。”

    加耶夫斯基计划一次试验只测试一种双歧杆菌菌株的效果，他对研究的安全性抱有很大的信心。“人们服用双歧杆菌已有一千年了。”他说。双歧杆菌自婴儿时期就存在于肠道中，且数量会随着年龄增长而减少，所以它们至少应该是安全的。

    目前尚不清楚单一菌种是否对癌症患者有益，如果有益，又是哪一种具体细菌。 去年发表在 《科学》上的论文将最佳疗效与不同的细菌关联了起来，即便对同种癌症的同种治疗方法也是如此。

    沃戈说，这些研究分别纳入了来自法国和美国的癌症患者，因此饮食可能可以解释部分差异。此外，“样品采集、数据分析和统计方法也可能导致结果出现偏差。”法国国家农业研究所的生物学家乔艾勒·多赫说。他曾在2011年帮助推出了国际人类微生物组标准 （IHMS）项目，旨在提高微生物组研究中的数据可再现性。

    哈佛大学流行病学专家哈纳吉说，即使是两项分析美国罹患相同肿瘤的人群的研究，其发现的有益微生物也只是部分重叠。如果研究人员无法弄清楚产生这些差异的原因，那他们可能无法解读临床试验的结果。

    哈纳吉认为，在开始临床试验之前，三个研究组应该尝试重现彼此的结果，并就一组 “有益的”微生物达成共识。“这些细菌的任何一种都可能有用。”但不一致可能意味着结果不可重复。

    这是微生物组学研究常常遇到的问题。哈纳吉说：“很多研究发现要么经不起检验，要么后来发现比最初想象的复杂得多。”  麻省理工学院的微生物学家、癌症生物学家苏珊·艾德曼则表示，IHMS项目开发的标准应该会有所帮助，但科学家可能不愿意在研究中使用这些标准。因为按照标准做可能会以丧失创新性为代价，而科研人员正是通过在不同条件下进行研究才能有科学发现。

    沃戈认为该领域的研究应该应用标准化方法收集样本、分析结果，并在更大的患者样本中进行验证。自去年以来，她的小组分析了500多名接受过不同治疗的皮肤癌患者的粪便。

    他们的研究与齐托沃盖尔团队的研究同时进行，他们的研究对象是联合使用两种免疫疗法的患者，研究目标是确定哪种肠道细菌介导了患者对联合治疗的反应。沃戈希望肠道菌群最终可以帮助确定哪些患者会对哪种抗癌疗法有反应。“我们是否可以将肠道菌群用作生物标志物？这是非常值得探讨的问题。”她说。

    胡蒂说，短期内还需要收集更多粪便标本，现在肿瘤科医生可能不会再像之前那么惊讶了。目前他正和自己的团队一道研究肠道微生物如何促进免疫治疗。在癌症治疗领域， “肠道微生物已经从被忽视的小角色变成了 ‘超级巨星’。”他说， “现在就要看它们是否名副其实。”