癌症免疫治疗管不管用 竟然还得肠道细菌说了算

    作为新一代抗癌“利器”，免疫检查点抑制剂是能够唤醒免疫系统抵抗肿瘤的新型药物，对癌症治疗具有显著疗效。目前，国际上已获批临床使用的疫检查点抑制剂主要包括：Yervoy（Ipilimumab）、Opdivo（Nivolumab）、Keytruda（Pembrolizumab）、Tecentriq(Atezolizumab)、Imfinzi（Duravulumab）、Bavencio（avelumab）。在肺癌领域，免疫疗法已被写入美国临床肿瘤协会（ASCO）临床实践指南，可作为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗方案。其中，PD-1抑制剂Opdivo近期已在国内获批上市。

    然而，免疫疗法再好，也有一部分病人用后没有效果。

    研究者们曾经专注于寻找患者基因组中的的突变，并以此解释为何免疫检查点抑制剂药物治疗效果存在个体差异。但是过去的两年中，芝加哥和巴黎的研究人员发现免疫治疗的有效性取决于肠道微生物群中革兰氏阳性菌的存在，包括两歧双歧杆菌（Bifidobacterium bifidus）、嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akermancia mucinophilia）和海氏肠球菌（Enterococcus hirae）。

    研究回顾

    2015年，通过小鼠实验，法国Gustave Roussy癌症中心的研究小组，首次指出癌症患者肠道微生物的组成，决定了以检查点抑制剂(CTLA-4、PD-L1)为代表的癌症免疫疗法的有效性。而来自芝加哥大学的Thomas Gajewski团队，也通过类似的方法，证明了双歧杆菌属有利于PD-L1抑制剂的抗肿瘤效果。

    为进一步说明肠道细菌与免疫疗法间的紧密关系。2017年，研究团队分析了249名接受了抗PD-1免疫治疗的肺癌、肾癌等多种上皮性肿瘤的患者，其中有69名患者在免疫治疗开始之前或刚开始时，接受了抗生素治疗。

    结果发现，这些接受抗生素治疗的患者，在接受PD-1抑制剂治疗后，癌症很快复发，总体生存期（OS）比未服用抗生素的患者缩短了近45%！经进一步研究发现，一种被称作Akkermansia muciniphila的有益细菌的相对丰度与癌症患者对这种免疫疗法作出的临床反应相关联。而使用抗生素可导致肠道菌群紊乱，从而极大地影响免疫治疗的效果。

    2018年1月5日，美国Thomas Gajewski团队登顶《科学》封面，肠道微生物影响人类癌症患者免疫治疗效果再次得到证实。在对免疫治疗响应明显的黑色素瘤患者肠道菌群中，研究者鉴定出高丰度的长双歧杆菌、产气柯林斯菌和屎肠球菌，并发现在给无菌小鼠移植这些人类患者的肠道微生物后，能显著增强小鼠的肿瘤免疫应答和肿瘤控制。

    肿瘤专家迈克尔·卡斯特罗博士解释：“肠道微生物通过指导免疫细胞表达趋化因子受体，使免疫细胞可以追踪进入肿瘤微环境。免疫疗法的功效会因为抗生素消除细菌而被消除，也可以通过在实验室动物的肠道中放入这些细菌而产生。免疫治疗对缺乏这些革兰氏阳性菌的患者完全无效。此外，肿瘤患者对化疗和放疗的应答率也与微生物群的完整性有着微妙的联系。”

    卡斯特罗博士建议，肿瘤患者在临床治疗期间，应进行检测评估微生物群情况，并推荐益生菌（VSL-3）和益生元（菊粉和发酵食品）的组合来优化肠道微生物群。