生酮饮食抗癫痫，肠道菌群功不可没

    生酮饮食（ketogenic diet）是一个脂肪高比例、碳水化合物低比例，蛋白质和其他营养素合适的配方饮食。这一疗法用于治疗儿童难治性癫痫已有数十年的历史。国际上普遍认为新型抗癫痫仅对30-40%的难治性癫痫儿童有效（发作减少50%以上）；而生酮饮食对50-80%的难治性癫痫儿童有效，30%的儿童可减少90%的发作，10-20%的患者可完全控制发作，故其疗效类似或略高于当下任何一种新型抗癫痫药。

    尽管生酮饮食对癫痫的治疗价值及其对其它疾病（包括自闭症、阿尔茨海默病、代谢综合征和癌症）的应用越来越多，但是由于其特殊的食物比例配置，较难实施和坚持以及一些不良副作用，生酮饮食的使用率仍然很低。

    许多研究提出酮体、GABA调节等在调节生酮饮食对神经系统功能的影响中的作用；但是，生酮饮食如何对大脑活性和行为产生有益影响仍不清楚。目前也没有明确的解释说明这种饮食是如何帮助患有癫痫的儿童的。
 
    最近，来自加州大学洛杉矶分校的研究人员发表在《Cell》杂志上的一项研究发现，特定的肠道细菌在高脂肪、低碳水化合物的生酮饮食的抗癫痫作用中发挥至关重要的作用。这是首次发现癫痫发作的易感性和肠道菌群之间的因果联系。

    肠道菌群是饮食与宿主生理学之间的关键因素；肠道菌群的组成和功能在很大程度上是由饮食决定的，而提供给宿主的营养依赖于肠道微生物的代谢。饮食诱导的肠道菌群变化是可复制的，而且是持久的，可以对宿主产生持久的影响。在小鼠模型中，一些饮食诱导的宿主病理生理学是通过肠道菌群的改变来调节的，包括富含肉碱的饮食诱导的动脉粥样硬化的症状、马拉维饮食诱导的营养不良以及母亲的高脂饮食导致的子代社交行为异常。

    肠道菌群调节宿主的多种代谢和神经通路，这可能与生酮饮食的抗癫痫发作作用有关。生酮饮食可以改变小鼠的肠道菌群；而在人体内，酮中毒与肠道菌群改变有关。有趣的是，与禁食的普通小鼠相比，禁食的无菌小鼠表现出肝脏生酮作用受损和心肌酮体代谢改变。越来越多的证据也表明肠道菌群与神经传导相关的一些因素的改变有关，包括神经递质信号、突触蛋白表达、髓鞘形成以及一系列复杂的宿主行为。几项临床研究报告也发现，抗生素处理增加癫痫患者的癫痫持续状态或症状性癫痫发作的风险，这也表明，肠道菌群可能在减轻癫痫发作方面发挥作用。

    越来越多的研究将肠道菌群与宿主对饮食的反应、新陈代谢、神经活动和行为联系在一起。研究人员推测，生酮饮食的摄入可以改变肠道菌群，而这对于生酮饮食的抗癫痫作用非常重要。于是，研究团队进行了一项全面的调查，研究肠道菌群是否会影响饮食的抗癫痫能力；如果是这样，肠道菌群是如何做到的呢？

    为了更彻底的了解癫痫，在一项以小鼠为模型的研究中，研究人员发现，在不到4天的时间内，生酮饮食对肠道菌群就产生了很大的影响，而吃生酮饮食的小鼠的癫痫发作次数明显减少。

    为了测试肠道菌群是否对防止癫痫发作有重要作用，研究人员分析了生酮饮食对两种类型的小鼠的影响：一种是在无菌的实验室环境中饲养无菌小鼠，另一种是用抗生素处理清除了肠道细菌的小鼠。研究发现，在这两种情况下，生酮饮食不再能够有效地防止癫痫发作。这表明，生酮饮食的抗癫痫作用需要有肠道菌群的参与。

    肠道菌群分析发现，嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）和副拟杆菌属某种细菌（Parabacteroides）的水平在生酮饮食后显著上升，而这在生酮饮食的抗癫痫作用中发挥了至关重要的作用。

    那么，给无菌小鼠补充这两种细菌能否恢复生酮饮食对无菌小鼠的抗癫痫作用呢？研究发现，如果给无菌小鼠同时补充这两种细菌，生酮饮食对无菌小鼠的抗癫痫作用就能得到恢复。但是，如果给无菌小鼠单独补充其中的一种细菌，则不能恢复生酮饮食对无菌小鼠的抗癫痫作用。这表明，这两种不同的细菌可能缺一不可，它们只有在一起时才能发挥其独特的功能。

    最后，研究人员测量了肠道、血液和海马体中数百种生物化学物质的含量，而海马体是在癫痫发作中发挥重要作用的脑区。研究发现生酮饮食引起的两种细菌数量的上升会改变肠道和血液中的生化物质水平，从而影响海马体中的神经递质水平。这些细菌可以增加大脑中的抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）与兴奋性神经递质谷氨酸的比例，这能使神经细胞保持沉默。

    总的来说，研究表明肠道菌群参与调节小鼠的宿主代谢和癫痫易感性。这些结果也为将来研究癫痫患者的肠道菌群提供了证据。在未来，基于肠道菌群的治疗可能是临床改善癫痫发作严重程度和发病率的一种安全有效的手段。

    参考文献：Olson, C. A., et al. (2018). “The Gut Microbiota Mediates the Anti-Seizure Effects of the Ketogenic Diet.” Cell 173: 1-14.