肠道微生态与炎症性肠病及益生菌的治疗作用

    肠道菌群特征及其生理功能

    人类肠道菌群是一个复杂的生态系统，包括300～500种的细菌，接近200万基因型（所谓“微生物组”），肠道内细菌数目约为1014。从出生开始，人体肠道对食物和菌群耐受的机制逐渐建立。胃肠道黏膜的特殊性在于，它保持了正常机体免疫反应和免疫耐受间的微妙平衡，后者涉及黏膜免疫的下调。

    从食物的消化，营养物质的吸收、储存，到通过产生抑菌素和竞争营养物质对抗病原微生物的增殖，肠道菌群对于人体肠道健康状态的维持都有重要的作用。同时，肠道菌群的稳定性与多样性对保持肠黏膜其他屏障完整性和调节肠道免疫系统也至关重要。肠道黏膜相关淋巴组织（GALT）是人体最大的淋巴组织集合，约有25%的肠黏膜由淋巴组织构成，发生于肠道的免疫反应可能影响其他发生于黏膜的免疫反应。肠道菌群为GALT中淋巴细胞成熟和淋巴细胞迁徙途径的首要抗原刺激因素，且结肠微生物为局部或系统水平特异性免疫应答的直接刺激。另外，许多因素可以影响肠道菌群的组成，包括机体生理因素（如年龄、心理压力、健康状态等）和环境因素（如饮食、抗生素的使用等）。研究肠道菌群对健康的促进作用的机制，有利于发展人工干预方法，为肠道菌群的组成和代谢提共最佳环境。

    IBD患者肠道菌群的改变

    肠道菌群对人体的重要作用日益明确，而肠腔内菌群生态系统的失调、菌群与机体间不良相互作用，可使肠道生物屏障受损、肠道天然抵抗力下降，最终导致疾病的发生和发展，尤其是引发肠道炎症的决定性因素。肠道菌群参与IBD发病机制可概括为肠道中有益菌与致病菌间的平衡被打乱且出现顽固性致病菌，肠道菌群生物多样性降低（乳酸杆菌、双歧杆菌、厚壁菌和拟杆菌比例下降，使易于黏附肠黏膜上皮的致病菌和真菌比例增加），导致肠道上皮渗透性增加，肠道细菌与免疫组织相互作用紊乱，从而发生细菌移位和产生一系列免疫应答反应。

    最近一项针对IBD患者的研究发现，大多数患者（尤其是CD患者）肠道中出现能够入侵肠黏膜上皮细胞并进一步繁殖的大肠埃希菌。Martinez等使用16 SrRNA探针技术检测UC缓解期患者和正常对照组的排泄物菌群发现，在24个月观察期内UC缓解期患者组排泄物优势菌群的稳定性和生物多样性较正常对照组低。Scanlan等对16例CD患者（其中11例CD缓解期患者、5例CD活动期患者）与18例正常对照者的研究中发现，CD患者排泄物中优势菌群的时间稳定性、优势菌群的多样性均低于正常对照者（P＜0.01）。

    益生菌对IBD治疗的优势

    益生菌调节IBD患者肠道微生态的作用机制  目前，IBD的治疗手段包括药物治疗、手术治疗和营养治疗。但由于前两者明显的不良反应（如抑制免疫、削弱机体抵抗力、影响生长发育等）和患者不耐受等原因，使之不能成为IBD长期治疗或预防的理想选择，从而加速了营养治疗特别是肠内营养、益生菌（包括益生菌混合制剂VSL#3和大肠杆菌Nissle 1917等）、益生元方法调节肠道微环境，作为药物补充或替代治疗的发展。

    益生菌是对机体健康产生有益影响的活的微生物的总称，它们对IBD治疗作用的机制尚未完全明确，目前研究表明可能涉及以下几个方面：①结肠中益生菌与病原微生物竞争营养物质并产生抑菌素有效阻止病原微生物的入侵和繁殖；②通过发酵未被消化的碳水化合物，为结肠黏膜上皮合成能量——短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA），主要包括丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐调节机体细胞免疫及体液免疫，尤其是肠道黏膜相关淋巴组织（GALT）；④调节肠壁细胞基因表达和细胞分化，修复受损肠黏膜上皮组织；⑤降低肠道pH值，抑制致病菌的生长；⑥刺激有益菌群生长，特别是双歧杆菌、乳酸菌；⑦防止细菌黏附肠上皮细胞，从而阻止致病菌穿过肠黏膜上皮屏障，防止细菌移位；⑧有效预防和缓解肠道炎症反应；⑨增加小肠绒毛的表面积，促进营养物质吸收产生其他化学物质，如正常存在于肠道的神经递质，调节肠道的感觉和运动。

    益生菌对UC的治疗作用  近年来，多项临床试验结果表明，益生菌可有效调节UC患者肠道微环境、保护肠黏膜上皮屏障，对病情缓解起着重要作用，且避免药物治疗的不良反应。Shen等回顾研究32项临床试验（总计患者为1763例）的结果显示：经Meta分析，益生菌可显著增加活动期UC患者的临床缓解率（P=0.01，risk ratio[RR]=1.51）；益生菌在避免药物不良反应的前提下，与氨基水杨酸在UC治疗中临床效果相似；亚组分析表明，VSL#3对UC治疗效果最为显著，乳酸菌和大肠杆菌次之。由29例儿童UC患者（VSL#3组14例，对照组15例）参与的临床试验中经治疗对比，VSL#3组、对照组出现临床缓解期的比例分别为92.3%、36.4%（P<0.001）；随访观察1年后，VSL#3组仅有21.4%的患者复发，而对照组复发率为73.3%（P=0.014）。另外一项针对12～16岁UC患者的研究结果表明，经1年治疗的益生菌组与对照组的复发率分别为21%与73%。Floch等对成人UC患者的研究发现，使用VSL#3（3.6×1012CFU，bid）治疗12周后，实验组有43%患者病情过渡到缓解期，而对照组仅有16%。一项大肠杆菌Nissle 1917与美沙拉嗪临床疗效对比的实验结果显示，经1年治疗后分别有64%、66%的患者症状得到缓解，2组临床治疗效果并无明显差别。由此说明，益生菌对于儿童和成人UC患者均有治疗作用，且与某些药物治疗效果相似。但一项对嗜酸乳杆菌LA-5和双歧杆菌在UC缓解期的维持作用的研究结果表明，益生菌组与对照组治疗效果差异并无统计学意义，其确切临床疗效需大样本随机对照临床试验证实。可见目前研究中仍缺乏大规模随机对照临床试验，且对于其长期治疗效果（超过1年）的观察不足。总体而言，使用益生菌可有效诱导及维持UC临床缓解期、降低复发率、减轻肠道炎症反应、促进受损肠黏膜愈合、改善患者全身营养状况、提高患者生活质量，具有重要的临床意义。

    益生菌对CD的治疗作用  与UC不同，现有研究结果对益生菌在CD的治疗作用仍存在争议。缓解期CD患者在口服5-氨基水杨酸的同时服用酵母菌6个月，复发率较单纯服用5-氨基水杨酸患者降低31%。根据一项非盲临床试验，发现益生菌对CD具有安全有效的治疗作用，但该试验中存在混杂因素（试验组应用添加益生菌和益生元的肠内营养）。另一项研究乳酸菌对CD患者术后复发预防作用的试验显示，乳酸菌组与对照组治疗效果无显著差异。另外两项益生菌对CD缓解期维持作用的Meta分析结果也得出一致结论。不同菌株的大肠杆菌、乳酸菌和双歧杆菌在临床试验中应用于CD的治疗，效果也均不理想。

    总结与展望

    近年来，益生菌在IBD治疗中的优势逐渐明确，与传统药物治疗相比，因其天然、安全、有效的特性广受推崇，在IBD的治疗中被广泛应用。但仍存在一些问题：①针对益生菌对IBD预防及维持治疗效果的循证医学证据不足，尤其是缺乏大规模、前瞻性、双盲、随机、病例对照研究和长期临床疗效的观察；②益生菌对CD的预防及治疗效果存在争议，寻找适用于CD患者的益生菌制剂将可作为未来研究的重点；③益生菌种类繁多，其生理作用存在一定特异性，应研究针对不同患者研究使用益生菌制剂的不同菌株、剂量、疗程，为临床规范化应用提供依据，以适应患者需求；④完善肠道菌群相关检测流程，定时检测患者治疗前后肠道菌群的种类、数量，提供个体化治疗益生菌制剂治疗疾病需在肠道内达到一定浓度，一般所需剂量都较大，但至今益生菌的安全性仍未确切证明，用药安全性值得关注，特别是应用于特殊患者仍需谨慎，如早产儿和免疫功能缺陷者。

    除此之外，肠内营养在IBD治疗方面的有死也在不断被证明，肠内营养在营养支持中占主导地位，不仅用于纠正营养不良，更重要的是维持内脏器官的各种生理功能，已成为成人IBD患者的替代治疗以及儿童IBD患者治疗的首要方法。目前肠内营养中的益生元成分是否有助于肠道益生菌的生长、对菌种的调控以及临床效果等相关机制还有待于进一步深入研究及临床验证。另外，研究添加益生菌的肠内营养配方，是否可综合二者优势，指导临床肠内营养制剂的改良，为IBD的临，床治疗提供了新思路，具有重要的临床价值和可观的应用前景。