过敏菌商城Temporary olfactory improvement in CRSwNP after treatment
Dawei Wu1,2,3 Benjamin S. Bleier2,3 Yongxiang Wei1
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Department of Otolaryngology, Beijing AnzhenHospital, Capital Medical University, No.2 Anzhen Road, Chaoyang District, Beijing 100029, China
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Department of Otolaryngology, Massachusetts Eye and Ear Infirmary, Boston, MA, USA
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Department of Otolaryngology, Harvard MedicalSchool, Boston, MA, USA
Corresponding author：Yongxiang Wei
目的：慢性鼻 – 鼻窦炎合并鼻息肉（CRSwNP）的嗅觉功能障碍是一种严重的炎症性嗅觉障碍，严重影响生活质量。本综述的目的是总结当前的文献，并提供CRSwNP嗅觉功能障碍患者嗅觉功能障碍的关键指标、评估、治疗效果和病理生理机制的综合指导。
方法：对CRSwNP嗅觉文献进行综述。关键术语（慢性鼻窦炎，鼻息肉和嗅觉）用于搜索Pubmed中的相关文章。
结果：嗅裂内的炎症是CRSwNP患者嗅觉丧失的公认原因。虽然目前的治疗可以显着改善嗅觉功能，但CRSwNP患者的嗅觉在暂时改善后趋于恶化。最近的研究集中在嗅裂的变化及其与嗅觉功能的关联，这揭示了CRSwNP患者的传导性和感觉神经性嗅觉功能障碍的机制。 CRSwNP患者的嗅觉状态与慢性炎症引起的嗅觉感觉神经元的炎症控制程度和干扰正常更新直接相关，尤其是嗜酸性粒细胞炎症导致嗅觉功能障碍。导致嗅觉恶化的难治因素是CRSwNP患者维持嗅觉功能的有希望的治疗靶点。
结论：目前的证据支持CRSwNP患者的临时嗅觉改善，这符合CRSwNP的难治性质。未来的治疗应旨在持续消除炎症并促进嗅上皮的正常更新。
前言
慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）是一种慢性鼻窦炎性疾病，其特征是息肉状黏膜[1]和2型辅助T细胞（Th2）倾向的免疫谱[2,3]。 CRSwNP严重影响生活质量，在美国普通人群中患病率为14％[4]。此外，嗅觉障碍是CRSwNP患者的主要特征，已报道有83-91％的患病率[5,6]。慢性鼻 – 鼻窦炎（CRS）被认为是嗅觉功能障碍的主要原因[7]，CRSwNP患者嗅觉功能障碍的严重程度高于慢性鼻窦炎不伴鼻息肉患者（CRSsNP）[6,8]。此外，嗅觉功能障碍是导致CRS患者生活质量下降，经济效率降低和药物使用增加的主要原因[9-11]。因此，有必要探讨诊断、治疗效果和最终机制。
尽管CRSwNP中嗅觉丧失的病因仍然很大程度上未知，但最近关注嗅裂环境变化及其与嗅觉功能相关性的研究揭示了CRSwNP患者传导性和感觉神经功能紊乱的机制[12-14] 。此外，越来越多的证据表明，CRSwNP患者在内镜鼻窦手术和/或类固醇治疗后往往有暂时的嗅觉改善[15-18]。人们普遍认为，嗅觉系统的可塑性在维持完整的嗅上皮和嗅觉功能方面具有关键作用[19,20]以及嗅觉感觉神经元（OSNs）在治疗之前和之后是否存在一定程度的更新仍是一个悬而未决的问题。此外，一些研究探讨了CRS相关嗅觉功能障碍的病理生理机制[21,22]，神经病理机制已被广泛报道[23,24]。在这里，我们提供关于这些关键问题的综合文献综述。这些最新进展可能促进对CRSwNP患者嗅觉功能障碍机制的理解，这对改善评估方法，治疗选择以及最终患者治疗效果至关重要。
CRSwNP患者嗅觉功能障碍的关键指标
图1评估CRSwNP患者静态和动态嗅觉功能时TDI的最佳组分。
TDI阈值鉴别鉴定，CRSwNP慢性鼻 – 鼻窦炎伴鼻息肉。客观心理物理测试用于评估CRSwNP患者的嗅觉功能，而Sniffn Sticks测试是临床和研究环境中广泛使用的评估工具[25]。气味阈值（T），气味辨别（D）和气味识别（I）是该测试的三个组成部分，可以提供有关嗅觉的不同信息[26]。先前的研究表明，与非鼻腔鼻窦炎患者（感染后，创伤后或帕金森氏症引起的嗅觉减退）相比，继发于鼻窦疾病的嗅觉功能障碍患者的气味阈值相对较差，但保留了气味辨别和识别[27]。此外，气味辨别和识别，而不是气味阈值，与执行功能和语义记忆的测试显着相关[28]，这与早期的病变相一致，其中脑病变导致气味识别受损但不是阈值[29,30]。这些结果表明，气味阈值可能最能反映外周嗅觉功能，而气味辨别和识别的超阈值测试可能最能反映中心嗅觉处理。因此，气味阈值将是评估CRSwNP患者嗅觉功能的良好参数。目前，在Sniffin Sticks子测试组件中气味鉴别被认为是最能反映慢性鼻 – 鼻窦炎治疗期间嗅觉功能整体变化的组分[31]。结合气味阈值和气味辨别测试可以最好地反映CRSwNP患者的静态和动态疾病状态。
传导性嗅觉功能障碍的评价:以嗅裂为重点
图2 A为CRSwNP嗅觉障碍的传导性和感觉神经性嗅觉障碍评估； B为炎症状态与嗅觉客观指标的关系。
新近修订的专门用于评估嗅裂周围的黏膜状况的客观方法表明CRS中的嗅觉功能与嗅裂的变化密切相关[12,32,34]。这些研究表明，嗅裂相关的计算机断层扫描分析，内窥镜检查量表或体积变化可以反映嗅觉功能障碍的程度。实际上，这些评价方法是基于结构变化进行的，主要表现为炎性黏膜病变对嗅裂的阻塞程度以及嗅觉功能的心理物理测试所测量的相应的嗅觉功能障碍程度。根据关于嗅觉的立场文件，导致嗅觉功能障碍是由于气味传递到嗅神经上皮的阻塞[25]。可以推测，用这些方法可以很好地评估CRS中的传导性嗅觉功能障碍。然而，他们的预后价值和对病变的反应性尚不清楚，应该在未来的研究中进行探讨。
嗅裂内炎症引起的嗅觉感觉神经元损伤
最近的一项研究表明，筛窦中的组织嗜酸性粒细胞增多与CRSwNP中的嗅觉丧失有关，这表明嗜酸性粒细胞或嗜酸性粒细胞相关细胞因子可能在CRS相关的嗅觉丧失中起作用[35]。此外，据报道CRSwNP患者的嗅觉减退与血液嗜酸粒细胞增多有关[36]，嗅觉功能障碍在CRS嗜酸性粒细胞表型的患者中更为严重和普遍[37]。最近，嗅裂中炎症环境与嗅觉的关联正在被广泛探索。已确定嗅裂中的关键炎性细胞因子（例如IL-2，IL-5，IL-6，IL-10和IL-13）和细胞（例如嗜酸性粒细胞），其显着促成CRS中的嗅觉丧失[13，14，38]。有限的研究表明，嗜酸性粒细胞脱颗粒产物可以直接调节神经元功能[39,40]。此外，CRS中的促炎细胞因子局部过表达，如肿瘤坏死因子-α（TNFα）和干扰素-γ，导致嗅神经功能，更新或存活的抑制[22,23,41,42]。这些证据都表明由嗜酸性粒细胞或促炎细胞因子诱导的外周嗅神经可能受损。
感觉神经性嗅觉功能障碍被认为是由于嗅神经上皮或神经的损伤/丧失[25]。虽然已经确定了与CRSwNP患者嗅觉丧失程度高度相关的几种关键炎症因子，但感觉神经性嗅觉丧失的部分仍然不能很好地评估，并且不可能归因于一种或某些系列的炎性细胞或细胞因子。是否可以通过评估神经元损伤或剩余嗅神经再生的能力来反映感觉神经性嗅觉丧失尚不清楚。
CRSwNP患者治疗后嗅觉暂时改善的问题
系统评价显示，内镜鼻窦手术（ESS）和类固醇均可显着改善CRSwNP的嗅觉[15,16,43]，并且ESS在最初的治疗失败后继续改善嗅觉[44]。然而，纵向研究报道，基线嗅觉功能障碍的CRSwNP患者术后6个月嗅觉改善明显，并且这种嗅觉改善仅维持12个月[17]。此外，CRSwNP患者接受初始口服类固醇治疗2周，局部使用类固醇治疗26周，表明嗅觉改善只能持续10周[45]。系统评价显示，CRSwNP口服类固醇短程治疗后，症状改善仅持续了8-12周[18]。生物疗法（包括抗IgE单克隆抗体，IL-4Rα拮抗剂和抗IL-5）已被证明是一种有前景的鼻息肉治疗方法，嗅觉功能可显着改善[46-48]。但是，没有关于长期效果的数据。目前的证据支持CRSwNP患者的临时嗅觉改善，这符合CRSwNP的难治性质[1,49]。
因此，有必要进一步探讨显着延缓CRSwNP患者恢复或促进嗅觉功能恶化的因素。虽然CRS相关嗅觉功能障碍的机制尚不完全清楚，但大多数证据表明CRS患者的嗅觉损伤是由于传导性嗅觉丧失和感觉神经性嗅觉丧失的综合作用[25,50]。考虑到CRS相关嗅觉丧失的原因的传导性感觉神经部分的综合评估可能有益于改善治疗选择并最终改善患者疗效。在未来的研究中，应该探索和开发评估这两个部分的关键参数。
应该指出的是，更好地控制CRSwNP患者嗅裂中的炎症环境可能会实现长期的嗅觉改善。虽然口服类固醇仍然是炎症性嗅觉障碍治疗的主流选择[16,51,52]，但副作用可能引起关注，因此限制了口服类固醇的长期应用。此外，最近的一项研究报道，局部地塞米松给药会损害嗅上皮细胞的蛋白质合成和神经元再生，这表明局部抗炎类固醇可能导致嗅觉功能受损[53]。然而，这种效应应该在CRSwNP患者中得到验证和进一步评估。
治疗后嗅觉改善的机制
在用类固醇或内窥镜鼻窦手术治疗的嗅觉改善期间，确定气味传递到嗅神经上皮的能力显着改善。在控制鼻腔鼻窦炎症的短程口服类固醇后，局部类固醇被用作长期维持治疗。鼻内类固醇治疗2周与嗅裂中的炎症减少和季节性过敏性鼻炎的嗅觉生活质量的显着改善有关，但与目标嗅觉功能无关[54]。此外，联合口服和鼻内类固醇治疗可显着改善鼻腔通畅[55]，减少鼻腔炎症[56]，从而改善CRSwNP患者的主观和客观嗅觉[57]。理论上，应该减轻嗅神经上皮或神经的损伤/损失。然而，除了鼻腔通畅和炎症的改善之外，由于缺乏评估方法，在改善期间OSN或嗅上皮的更新是否有变化在很大程度上是未知的。
尽管对CRSwNP患者的OSNs或嗅上皮细胞的更新知之甚少，但有大量证据支持当嗅觉上皮受到外部损伤时，嗅觉再生在嗅觉功能恢复中的关键作用。在暴露于外部损伤后，上皮呈现不同的再生模式，这取决于损伤的类型（切断术，嗅球切除术或嗅上皮的直接损伤）和方法[20]。在这里，我们专注于嗅上皮的直接损伤和周围嗅觉系统（包括嗅上皮和OSN轴突）的恢复。实验研究表明，接触甲基溴气体对嗅上皮的直接损伤可以破坏90-95％的嗅上皮中的所有神经元和支持细胞[20]。此外，细胞增殖在24至48小时之间显着增加，在1周时达到峰值，并且在损伤后4周消退[58]。在损伤后3天发现未成熟神经元，并且在损伤后7至14天出现第一个成熟神经元。4-6周时成熟OSN的数量增加到接近正常。到8周结束时，上皮的大部分区域恢复到接近正常的外观和细胞组成。可以推断，嗅上皮在严重损伤后8周内可以迅速恢复。
还有一组环境因子[Poly (I：C), LPS和mycotoxin]可以对嗅上皮产生类似的影响，包括免疫细胞的浸润，炎性细胞因子的上调，OSN的丧失和减少，嗅上皮的厚度[59-61]。嗅上皮的这种再生是由于嗅上皮的严重损伤后水平基底细胞诱导的[58]。与甲基溴气体引起的损伤相比，Poly（I：C），LPS和霉菌毒素引起的损伤严重程度不太严重，似乎诱发的炎症对基底细胞的影响很小，停止这些损伤后的OSN可以快速恢复。 [62]。
上皮基底层有两组干细胞，具有不同的形态和增殖特性，即水平基底细胞和球状基底细胞。在正常的再生过程中，GBCs是新再生OSN的主要来源。水平基底细胞是在上皮严重直接损伤后参与嗅上皮再生的主要干细胞[20]。考虑到由于CRS的治疗，嗅球体积显着增加[63]，在类固醇治疗期间可能存在一定程度的OSN或嗅上皮细胞更新。然而，炎症性嗅觉障碍中OSN再生的状态和机制还需要进一步研究。
神经损伤的嗅觉再生及病理生理机制
一些研究表明，CRS患者嗅球[64-66]和嗅脑灰质[67]的体积均显着减少。此外，纵向研究表明，由于CRS的治疗，嗅球体积显着增加[63]。可以推断有一些中枢性成分参与，在改善周围嗅觉功能后，可以部分逆转中枢性嗅觉功能。连同CRS治疗后外周嗅觉功能的改善，可以通过嗅球[68-70]和嗅上皮的遗传可塑性来解释[19,71]。因此，评估嗅上皮和嗅球内的再生能力将是重要的。
图3 A为嗅上皮中嗅觉感觉神经元的正常更新。 B为慢性变应性炎症导致神经发生减少，细胞凋亡增加，最后导致嗅觉感觉神经元（OSN）数量下降。 HBC水平基底细胞，GBC球状基底细胞，MMP多能祖细胞，TAC瞬时扩增细胞，INP即刻神经元前体，iOSN未成熟嗅觉感觉神经元，mOSN成熟嗅觉感觉神经元。
目前，仍然缺乏评估CRS患者嗅觉再生剩余能力的方法，但可以评估周围神经元损伤的程度。据报道神经元特异性烯醇化酶（NSE）作为神经元损伤的指标在CRSwNP患者的鼻腔分泌物中升高，并且较高浓度的NSE与较差的嗅觉功能有关[24]。众所周知，OSN能够从嗅上皮内存在的基底细胞再生[72]。此外，动物模型研究的一些证据表明，嗅上皮内的炎症可导致气味结合/嗅觉感知的暂时性、可逆性干扰[21,41]，急性炎症可部分通过NF-κB引发重要的再生信号来激活神经干细胞重建嗅上皮[73]。此外，长期炎症被认为会导致神经上皮重塑和呼吸道上皮细胞的替代[74,75]，慢性炎症可导致显着的c-Jun N末端激酶的神经元活化，这与CRS 患者的神经细胞凋亡有关[76]。随着CRS相关嗅觉功能障碍的病理生理机制的进展，应该提出促进嗅觉功能再生的治疗，并最终改进目前的治疗策略。
导致暂时性改善后嗅觉恶化的顽固性因素
预测治疗后的嗅觉结果仍然是一个挑战[50]。在嗅觉改善12个月后，CRS的嗜酸性粒细胞表型与嗅觉恶化直接相关[77]，哮喘或鼻息肉患者初步改善后嗅觉障碍程度恶化[17]。此外，先前多次的鼻窦手术与每次手术翻修后恢复的可能性较小有关[78]。对于有嗅裂息肉的CRSwNP患者，是否切除嗅裂息肉可能会显着影响嗅觉的改善[79]。应进一步探索这些因素背后的病因或关键分子机制。
图4难治性因素诱发的难治性炎症及其与治疗后嗅觉结果的关系。
通过嗅裂内的计算机断层扫描测量的黏膜炎症程度与CRS患者的嗅觉功能障碍具有强烈的正相关[12,32,80]。可以推断，促进嗅裂周围黏膜炎症复发或持续存在的因素是嗅觉恶化的主要原因。骨炎是CRSwNP的一个共同特征，是指骨骼的炎症，其特征是骨重塑，新生骨和邻近黏膜增厚[81,82]。最近的研究表明，骨炎与疾病严重程度高度相关[83,84]，并且它被视为难治性CRS或手术翻修的预测因子[85 87]。人们普遍认为，存在黏膜炎症和骨性炎症的循环，理论上，骨炎可作为疾病的持续病灶[88]。计算机断层扫描（CT）目前用于评估骨炎的存在、严重程度和范围[86]。之前的研究表明，CRS患者的骨炎患者基线嗅觉评分明显较差，且ESS术后6个月后伴骨炎患者嗅觉评分的改善优于不伴骨炎患者[84]。可以推断，在药物和外科治疗后，骨炎影响了改善程度[89]。众所周知，OSN的主体存在鼻腔嗅上皮中，并且OSN将多个树突状纤毛延伸到嗅觉黏液层中。此外，OSN通过椎板的孔向嗅球延伸轴束。是否骨炎对OSN的结构和功能有直接影响尚不清楚。
结论
随着炎症性嗅觉障碍的嗅觉评价和病理生理学的进展，CRSwNP患者嗅觉功能障碍的关键机制正在被揭示。 CRSwNP患者的嗅觉状态与炎症控制程度直接相关，慢性炎症引起的OSN正常再生紊乱导致嗅觉功能障碍。未来的治疗应旨在持续性消除炎症并促进嗅上皮的正常更新。
参考文献略
完
作者：武大伟，Benjamin Bleier，魏永祥
翻译：韩星雨
单位：首都医科大学附属北京安贞医院 哈佛大学医学院
