专家笔谈|从花粉症看过敏性疾病的整体诊疗策略

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本文转载自公众号：山东大学耳鼻喉眼学报

关凯，男，医学博士，副主任医师，副教授，硕士生导师，中国医学科学院北京协和医院过敏性疾病精准诊疗研究北京市重点实验室主要研究者(PI)。主要学术任职：中华医学会变态反应学分会工作秘书及过敏原特异性诊断与免疫治疗学组委员，中国医师协会变态反应医师分会青年委员会副主任委员,亚太医学生物免疫学会儿童过敏免疫风湿病分会常务委员，世界中医药学会联合会蜂疗专业委员会常务理事，中国中药协会中药注射剂研究发展专业委员会委员兼药物警戒与安全研究组核心专家，北京医师协会变态反应专科医师分会理事兼总干事、北京医师协会变态反应科专家委员会委员兼秘书长，中国医疗保健国际交流促进会健康科普分会委员，北京中西医结合学会环境与健康专业委员会委员。《中华临床免疫和变态反应杂志》《山东大学耳鼻喉眼学报》编委，《中华医学百科全书》变态反应学卷编委。以第一/通信作者发表学术文章近30篇(含4篇SCI)，主持北京自然科学基金等项目3项；参编、参译学术著作4部。擅长上下呼吸道过敏性疾病(过敏性鼻炎、过敏性咳嗽、过敏性哮喘)、食物过敏、药物过敏、昆虫(蜂毒)毒液过敏、过敏性休克、特应性皮炎等的诊治工作。在蜂毒致严重过敏反应领域的学术研究居国内领先，曾多次在国际会议上就该领域研究进展进行大会发言。

从花粉症看过敏性疾病的整体诊疗策略

关凯1,2，王良录1,2

(1.中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院变态(过敏)反应科，北京 100730; 2.过敏性疾病精准诊疗研究北京市重点实验室， 北京 100730)

引用格式：关凯，王良录.从花粉症看过敏性疾病的整体诊疗策略［J］. 山东大学耳鼻喉眼学报，2019，33(1)：13-19.  

1  花粉症

早在公元130~200年，希腊医学家Galen在他的著作中提到有患者在接触花草后引发喷嚏发作，这可能是花粉过敏的最早描述。在我国民间也有“热伤风”的说法，即在夏秋季节天气炎热的时候，患者可以突然出现“感冒”样症状，“热伤风”可能是我国对花粉过敏的早期观察与描述。

花粉症的定义：具有特应性遗传素质的个体吸入致敏花粉后，由特异性免疫球蛋白E(specific Immunoglobulin E, sIgE)介导的非特异性炎症反应及其引发的以变应性结膜炎、鼻炎、哮喘为主的一系列临床症状，其症状具有明显的时间性和地区性，并且易受某些气象因素的影响。

在现代医学的临床诊断体系中，花粉症通常以其他“身份”存在于相关科室：眼科的变应性结膜炎，耳鼻喉科的变应性鼻炎(allergic rhinitis, AR)，呼吸内科的过敏性咳嗽/哮喘，急诊科的严重过敏反应(anaphylaxis)/过敏性休克，皮肤科的接触性过敏性皮炎，儿科的食物过敏。花粉症涉及多系统, 属于病因学诊断，而诸如AR、过敏性咳嗽/哮喘累及单系统，属于病理生理学诊断，互不排斥。

花粉症能影响不同系统，表现多样的原因包括：① 气传花粉属于可吸入颗粒物，其颗粒直径多为15~30μm，通过黏附在皮肤或眼结膜、沉积在鼻咽部黏膜，可使过敏个体出现皮炎、结膜炎、AR症状。通常直径小于10μm的颗粒才能到达下气道［1］，因此曾一度认为花粉过敏不会引发哮喘。2016年11月21日，澳洲墨尔本市在雷暴后经历了一场严重的群体性急性哮喘发作事件：从雷暴夜晚到次日，共有超过8500人发生急性哮喘发作，其中9人因此而丧生，在这些急性哮喘发作的患者中有很多人既往仅有花粉症相关AR而从无哮喘发作。分析认为引发事件的缘由是：雷暴过程中大量致敏花粉经狂风刮起至雨云，雨云的水分使整粒花粉受潮分解为直径数微米的细小碎片，这些花粉碎片重新被吹到地面被花粉症患者吸入至下气道，在下气道所引发的急性过敏性炎症最终促成急性哮喘发作，该现象被称之“雷暴哮喘发作(thunderstorm-related asthma attacks)”［2］。由此可见，整粒花粉既可以直接接触引发皮炎、结膜炎/鼻炎，碎片花粉也可以被吸入下气道引发哮喘；② 食物变应原粗颗粒可以分解为若干变应原组分(储存蛋白，LTP，PR-10，profilin等)，这些组分与花粉的部分变应原组分存在交叉：例如大豆、花生和榛子所含的变应原组分PR-10与桦树花粉的主要致敏蛋白Bet v1具有同源性，因此桦树花粉过敏患者有可能在进食上述食物后出现口腔变态反应综合征(oral allergy syndrome, OAS)。

2花粉症的流行病学和危险因素

引发花粉症的常见致敏花粉包括春季树木花粉、夏季牧草花粉和秋季杂草花粉。王学艳等［3］调查显示，内蒙古地区AR患病率为32.4%，其中半数以上为花粉症相关AR，其患病率高达18.5%。为了加强医患对花粉症诊疗的共同重视，中国医师协会变态反应专科医师分会、北京医师协会变态反应专科医师分会、北京协和医院变态反应科等多家单位共同宣布：自2016年起，将我国传统节气中“立秋”前后，即每年8月的第2周设立为“中国过敏防治周”。中国过敏防治周的徽标设计为葎草蔓藤分别缠绕着两棵蒿草植株，蒿草花粉和葎草花粉都是我国最常见的致敏杂草花粉。

过敏性疾病的发生需要内在遗传因素，足量变应原暴露，环境促发因素(例如西方的生活方式、环境污染)的共同作用。李丽莎等［4］以圆柏花粉过敏致AR为例，探讨与AR严重程度相关的危险因素，证实过敏性疾病家族史、圆柏花粉授粉期间室外暴露时长等影响了AR的严重程度。另一项研究［5］通过调查164例不同致敏变应原致AR患者的生活质量，显示AR患者生活质量评分受到变应原具体类型的影响，中国北方地区花粉症患者发病时生活质量比尘螨过敏患者更差，杂草花粉比树木花粉更易诱发哮喘。

3花粉症的临床诊断

花粉症的诊断步骤包括：病史采集、变应原特异性诊断测量、病史与检测结果相关性分析。变应原特异性诊断测量包括体内检测(点刺试验、皮内试验、激发试验)和体外检测(血清sIgE检测、嗜碱细胞脱颗粒试验)，如果用于检测的变应原来源相同，那么体内检测和体外检测的结果也会相同［6］。因此，无论是用于诊断还是治疗，变应原浸液的质量都是至关重要的［7］。

自1956年中国首个变态反应科创立于北京协和医院，北京协和医院生产的多种国产变应原制剂一直广泛应用于临床。以协和圆柏花粉点刺液为例［8］，使用点刺平均风团直径(mean wheal diameter， MWD)3.00、3.25及4.75mm为诊断界值，诊断圆柏花粉过敏的敏感度依次降低，分别为0.7400(95% CI：0.7016～0.7784)、0.7000(95% CI：0.6598～0.7402)、0.5320(95% CI：0.4883～0.5757)，而特异度依次升高，分别为0.7698(95% CI：0.7191～0.8205)、0.8264(95% CI：0.7808～0.8720)、0.9509(95% CI：0.9249～0.9769)；换言之，如果具有相关临床病史，使用协和圆柏花粉点刺液得到MWD≥4.75mm的结果即可直接诊断圆柏花粉过敏，而3mm≤MWD＜4.75mm则需进一步检测sIgE以确保正确诊断；无典型临床病史且MWD＜3mm可排除圆柏花粉过敏。在临床中，如果某种气传变应原点刺试验结果阴性，但患者病史又高度怀疑为该种气传变应原过敏所致，通常会进而采取皮内试验来确证。关凯等［9］总结1043例门诊患者使用葎草花粉变应原注射液原液1∶1000稀释液进行皮内试验，采用皮内试验结果≥“+”作为诊断界值，以变态反应专科医生临床综合特异性诊断结果作为金标准，葎草花粉变应原注射原液1∶1000稀释液皮内试验灵敏度和特异度分别达到88.08%、86.03%。由此可见，使用国产协和花粉变应原制剂，无论点刺试验还是皮内试验均具有较好的临床诊断价值。

当患者年龄太小或太大、正在服用H1抗组胺药物或因合并银屑病等原因无法进行皮肤试验时，体外检测血清sIgE更具临床应用优势。国内临床常用的sIgE体外检测包括赛默飞Uni-CAP检测系统、敏筛和欧蒙半定量检测系统等。其中，赛默飞Uni-CAP检测系统被誉为变应原体外检测金标准，王瑞琦等［10］总结215210 项次变应原sIgE检测，证实通过赛默飞Uni-CAP检测系统，蒿属和葎草花粉检出率分别高达64.4%、49.3%，是最常见的致病气传过敏原。

一旦通过可靠的体内试验和/或体外试验得到阳性结果，则可以证实患者已处于致敏状态。接下来需要由专业医生判断检测结果与病史是否具有相关性，只有具有相关性才能最终诊断过敏。

4花粉症的临床治疗

花粉症和其他过敏性疾病的管理原则相同：针对变应原的“对因治疗”，包括变应原回避以及变应原特异性免疫治疗(AIT)；针对过敏反应所致炎症的“对症治疗”，临床常用的抗炎药物有糖皮质激素、H1抗组胺药物、白三烯受体拮抗剂等。

4.1变应原回避

在气传花粉授粉季节，相应花粉过敏的花粉症患者应尽可能待在室内并保持门窗关闭，尤其在中午和下午时段应避免室外活动。在这两个时间段内，空气中气传花粉和某些气传霉菌孢子数量均会处于全天峰值。

在美国有专门为花粉症患者绘制的花粉地图。参照花粉地图，不但可以指导当地居住的花粉症患者回避所过敏的花粉，对经常出差、迁徙的花粉症患者更具指导意义。例如：柏树花粉在山区仅在3~5月进行播散，而在西南地区会从元月持续播散到6月；同样，豚草花粉在西南地区仅在7~9月季节性播散，而在沙漠地区则几乎全年存在(3~12月)；相应花粉过敏的花粉症患者如果更换居住地，则需要根据花粉地图调整治疗对策。国内部分城市也在进行相关花粉监测，北京气象台日常天气预报数据中即包含每日花粉总计数。对于优势气传花粉过敏的花粉症患者，花粉总计数能部分反映优势花粉的计数；但对于非优势气传花粉，尤其是涉及树种繁多的春季花粉季节，如果不精确到科属的花粉计数，其临床价值会明显受限。北京协和医院变态反应科多年来一直坚持气传花粉的精确监测，姚丽娜等［11-12］的研究显示春季圆柏花粉和秋季蒿属花粉的计数与对其过敏的花粉症患者症状积分具有一致性，同时明显受到气象条件的影响，尤其是降水。

4.2变应原特异性免疫治疗(allergen specific immunotherapy， AIT)

尹佳等［13］总结1096例夏秋花粉症患者，发现花粉症相关AR合并哮喘的总患病率高达52.9%，但AR与哮喘同年发病的患者仅占17.7%，其他35.2%患者在后续病程进展中才逐渐由AR新发哮喘，这一现象体现了过敏性疾病的自然进程。抗炎药物治疗可以控制过敏反应引发的炎症，但不能影响过敏性疾病的自然进程［14］。源于经验的AIT始于1911年，临床用于治疗过敏性鼻炎和/或过敏性哮喘，已证实其是惟一有可能改变过敏性疾病自然进程的治疗方法［15］。AIT作用机制较为复杂，简而言之，即在明确致病变应原后，使用该变应原浸液通过不同途径以逐渐递增剂量的方式导入体内并最终耐受高于自然暴露剂量的维持治疗剂量，经过AIT后，机体免疫系统发生改变，使机体获得处于相对低剂量变应原的自然暴露环境仅有轻微症状甚至无症状的临床效果［16］。

AIT的常用给药方式包括皮下注射(subcutaneous immunotherapy， SCIT)与舌下含服(sublingual immunotherapy， SLIT)。对以下情况需要考虑选择AIT：通过变应原回避、抗炎药物治疗不能充分控制过敏症状；需要使用高剂量抗炎药物和/或多种抗炎药物联合方能控制过敏症状；使用抗炎药物治疗过程中出现不良反应；患者希望避免长期使用抗炎药物治疗。美国免疫治疗指南［7］中对非标准化花粉变应原浸液的维持治疗剂量规定为：每月使用质量浓度为1∶100或1∶200变应原浸液0.5mL。出于安全考虑，协和气传花粉变应原制剂的维持治疗剂量［17］为：每周使用质量浓度为1∶2000 变应原浸液1.0mL，经换算其与美国标准相当。

协和气传花粉变应原制剂在国内应用历史悠久，上世纪80年代一项为期1年的对照试验中，冷晓等［18］对50例蒿属花粉过敏患者进行总剂量30000PNU的SCIT，治疗次年花粉季节内治疗组患者症状明显改善，有效率达78%；同时经人嗜碱细胞脱颗粒试验证实，经过SCIT后脱颗粒反应明显得到抑制。岳凤敏等［19］也对149例蒿属花粉过敏患者接受SCIT后的疗效进行了回顾总结，有效率与前者相仿，可达77.9%。关凯等［20］对另一种中国北方常见过敏花粉葎草花粉变应原制剂的疗效和安全性进行了回顾性总结，经SCIT治疗，40例AR患者的症状总评分［10(9，11) vs 5(4，6)］、症状年累计时间［8(8，12)周 vs 4(4，7)周］、药物积分［385(320，465) vs 125(69，200)］均显著改善，85%患者总体自评为病情改善；7例患者伴发哮喘，6例在发病季节的ACT评分由未控制改善为完全或良好控制，治疗前后哮喘药物积分有显著差异，所有患者总体自评均为明显改善；共有2例患者发生全身不良反应，其中Ⅱ类和Ⅲ类各1例次。对SCIT过程中出现的全身反应，关凯等［21］观察到29例患者共出现59次全身反应的时间为：≤20min占67.8%；≤30min占84.7%；较轻的Ⅰ类和Ⅱ类占76.3%，较重的Ⅲ类和Ⅳ类均发生于皮下注射后15min内，提示SCIT注射后15min尤需重视。宋薇薇等［22］对经过3年夏秋花粉SCIT治疗后的长期疗效进行了总结，数据显示在停止治疗后3年、6年，SCIT治疗组临床症状评分、肺功能指标、用药评分、外周血嗜酸粒细胞计数和皮肤点刺的皮肤指数均能维持显著疗效；SCIT治疗组无鼻炎患者发展为哮喘，8.64%的患者出现新的致敏原，对照组有85.89%的鼻炎患者发展为哮喘，69. 23%的患者出现新的致敏原。李丽莎等［23］观察11例夏秋花粉混合尘螨免疫治疗患者，与21例单纯夏秋花粉、12例单纯尘螨免疫治疗患者相比，经过免疫治疗1年，3组患者症状积分、药物积分以及生活质量评分均较基线有明显下降，且混合免疫治疗组与单一免疫治疗组相比无显著差异。

综上可见，国产协和气传花粉变应原制剂疗效可靠、安全性肯定，能有效地阻止过敏性鼻炎发展为哮喘并防止出现新的致敏原，即使在停止治疗相当长的时间内仍能维持较好的效果。

4.3抗炎药物治疗

花粉症患者在其致敏花粉相应授粉季节，应给予充分的抗炎药物治疗。临床常用的抗炎药物包括：针对过敏反应速发相主要炎性介质组胺的H1抗组胺药物，针对过敏反应迟发相主要炎性介质半胱氨酰白三烯的白三烯受体拮抗剂，具有广泛抗炎效应的糖皮质激素。

对于抗炎药物应该何时开始使用这个问题，在一项研究［24］中对圆柏花粉过敏的花粉症患者提前2周开始服用孟鲁司特，与圆柏花粉季节来临后再开始服用孟鲁司特相比，预防治疗组药物总评分反而低于常规治疗组，而且口呼出气一氧化氮也更优于常规治疗组，该结果提示应在花粉季节前2周即开始预防性使用抗炎药物。

对于抗炎药物应该何时结束使用这个问题，全球哮喘防治创议(Global Initiative for Asthma，GINA)指南［25］已明确提出：对于季节性过敏性哮喘患者，应在相应变应原播散季节结束后4周停止用药。

对于花粉症患者，全身用药与局部用药各有千秋。一项比较口服单倍剂量抗组胺药物联合鼻用糖皮质激素和口服双倍剂量抗组胺药物的研究［26］显示，在圆柏花粉播散期间，联合组的鼻结膜炎日均症状评分(n=42，3.7±0.4分)显著低于双倍组(n=40，4.5±0.5分)，P＜0.001；联合组的日均按需用药评分(1.3±0.6分)也显著低于双倍组(1.7±0.7分)，P＜0.001；联合组的日均药费为7.08±0.33元，低于双倍组7.28±0.51元，P=0.002；药物不良反应，血清IL-6、IL-8和TNF-α水平差异均无统计学意义。该研究提示对于花粉症相关AR，鼻用糖皮质激素和口服单倍剂量抗组胺药的联合疗法优于口服双倍抗组胺药的剂量增倍法。

4.4非药物治疗过敏性疾病

作为慢性非感染性炎性疾病，很多患者的药物治疗需要长期化。面对药物治疗潜在不良反应：口服抗组胺药物的中枢神经抑制作用，鼻用糖皮质激素引发局部刺激、鼻出血、甚至鼻中隔穿孔，不乏患者出于恐惧转而寻求非药物治疗手段进行干预：① 花粉阻隔剂：朱鲁平等［27］观察花粉阻隔剂涂抹鼻腔对于花粉症患者的干预效果，经过28d治疗，患者鼻部症状、体征总评分均较治疗前明显下降，与氯雷他定治疗组相比，组间疗效指数评价无统计学差异。提示花粉阻隔剂同样可以有效控制花粉症相关AR症状; ② 鼻腔冲洗：从国内外临床应用经验看，鼻腔冲洗虽然并不具备直接抗炎作用，但是鼻腔冲洗与抗组胺药、鼻用糖皮质激素联用能增强药物疗效，减少药物使用量，可以作为AR安全、有效的补充治疗手段［28］。李丽莎等［29］在蒿属花粉授粉季节观察丙酮酸钠鼻喷剂对蒿属花粉症相关AR患者的额外治疗收益，试验前２周患者均给予鼻用糖皮质激素标准剂量进行治疗，然后患者随机分为２组，试验组(n=23)加用丙酮酸钠鼻喷剂，对照组(n=30)继续使用鼻用糖皮质激素，又经过２周观察，试验组的日症状评分为1.4±0.6，显著低于对照组(1.7±0.4)；抗炎药物评分也显著低于对照组(4.8±1.2 vs 5.8±1.2)；试验组鼻呼出气一氧化氮为(596.3±134.6)ppb，低于对照组(709.6±311.3)ppb，但差异无统计学意义。这提示使用非药物鼻喷剂可减轻花粉症相关AR症状，减少抗炎药物使用量。

4.5传统医药治疗

虽然在传统医学中有过敏相关疾病的描述，如漆疮、瘾疹、鼻鼽等，但大多只从症状命名，对其发病多从风论，而其真正病因受时代、科技水平的影响并不被历代中医医家所认识［30］。贯剑等［31］观察50例花粉症患者使用敏康片(主要成分为灵芝、虫草菌丝体等)治疗6个月，以20例变应性皮炎和19例正常人为对照，经治疗后，花粉症组患者临床症状有明显改善(P<0.05)，FcεRIβ、IL-4Rα、IL-5Rα和HLA-A等基因表达有显著下调(P<0.01)，提示传统中药可以调整花粉症患者相关基因表达，改善患者过敏体质，缓解临床症状。

传统中药制剂多由植物的根、茎、叶、花、果实等加工制作而成，引发花粉症的病因则是来自植物的花粉，两者之间是否存在关联，一直为临床工作者所关注。宋岚等［32］观察内蒙古地区28例中药制剂诱发过敏症状的患者：15例应用刺五加注射液、4例应用红花注射液、3例应用参麦注射液、3例应用双黄连注射液、2例应用丹参注射液、1例口服银黄含化片，所有患者使用上述中药制剂进行点刺/皮内试验结果呈阳性，应用协和花粉变应原制剂进行皮肤试验显示对夏秋季花粉、蒿属花粉呈强阳性反应，提示传统中药制剂和致敏花粉可能存在相同抗原性或交叉抗原性，警示临床医师对待花粉症患者应慎用传统中药制剂。

除传统中药外，王旭等［33］观察针灸配合按摩治疗花粉症，主穴(曲池、合谷、太冲和足三里)和配穴均每次留针30min，67例患者最长接受治疗43次，最短接受治疗7次，结果显示临床痊愈/有效率达98.5%(66/67)。但是需要注意，气传花粉的传播具有明显的季节性，未来需要更大样本、设立对照组的临床研究以甄别气传花粉传播季节后的自然缓解与临床干预的治疗效果。

花粉症是由气传致敏花粉引起的小到局部、大到全身多系统的变态反应性疾病，具有明显的季节性和地区性。花粉症的治疗因人而异，需要个体化设计，可分为对“因”措施(变应原回避，AIT)和对“症”措施(抗炎药物治疗)，重视原因的处理能起到事半功倍的效果。花粉症的抗炎药物治疗提倡在明确致敏花粉后针对性预防用药(在花粉授粉季节前至少2周、后延至少4周)。AIT是惟一可能改变过敏性疾病自然进程的治疗方法，经过数十年临床验证，使用协和花粉变应原制剂诊断准确度高，免疫治疗疗效78%~85%，安全性肯定，能有效地阻止过敏性鼻炎发展为哮喘并防止出现新的致敏原，停止治疗后亦具有一定的持续性。

参考文献：（略）

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