过敏菌商城过去的几十年里过敏性疾病的发病率持续性增加，保守估计影响到全球人口的25%，但是生活在农场的人患过敏性疾病的几率大大降低，除了接触农场动物、环境中内毒素水平高外，还归因于饮用生牛奶（raw milk）所致。最近的研究发现生命早期饮用生牛奶是罹患哮喘、鼻炎、花粉症的保护因素，而且也降低了呼吸道感染的风险。生牛奶中的某些成分可能可以减少过敏和呼吸道感染，因为生牛奶中可能含有病原菌，伦理上很难对婴幼儿开展对照研究，但是在动物实验中发现饮用生牛奶减少老鼠患上哮喘的风险，饮用热处理后的牛奶没有这种保护作用，那生牛奶保护作用的机理究竟是什么呢？
理解生牛奶和人乳的异同，或许可以帮助我们认识牛奶中哪些成分具有免疫保护作用。人乳和牛奶中转化生长因子（transforming growth factor-β, TGFβ）的活性形式是一样的，虽然浓度不同，但牛奶经热处理后TGFβ1被破坏，变得不可检出。牛奶中乳铁传递蛋白（lactoferrin）和人的结构类似，也可以和人乳铁传递蛋白受体结合，表现出一样的生物活性。二者IL-10也有76.8%的相似度。牛奶中IgA水平比人乳低，但IgG浓度更高。二者蛋白质含量差不多，但低聚糖含量完全不同，人乳中低聚糖是所有哺乳动物中种类最多的，牛奶中主要是唾液酸低聚糖（sialylated oligosaccharides）。此外牛奶中维生素A和D的含量和人乳也相当。生牛奶中的一些热敏感物质（比如乳清蛋白、乳白蛋白、乳球蛋白、乳铁传递蛋白、IgG等）具有对过敏性疾病的保护作用，加热后特别是商品奶中这些物质被破坏；但生牛奶煮沸后似乎也可以防止婴儿呼吸道感染，可能是因为牛奶脂球膜（milk fat globule membrane）的作用。这些都说明生牛奶中的某些组分可以保护生命早期呼吸道感染和过敏性疾病的产生。
喝入生牛奶后，按理说会被胃酸及大量的蛋白酶等分解，对成人确实如此，但婴儿胃酸水平低，6个月后才接近成人，pH值高（即胃酸低）影响了胃蛋白酶的活性；新生儿小肠中糜蛋白酶、肠激酶的的水平都很低（只有成人的10-60%），这样大量的牛乳蛋白就可能和小肠中的树突状细胞及上皮细胞作用，比如成人口服牛IgG后，粪便中只能检测到0.1%，而婴儿粪便中却可以检测出10%。另外，婴儿肠壁致密性低，过敏原、细菌、病毒等更容易穿透、引起炎症，但同时也提供了一个窗口期，使生牛奶中的有益成分得以产生免疫耐受。而且生牛乳中的一些成分（比如TGFβ、乳铁传递蛋白）对低pH值和蛋白酶不敏感，可以大量进入小肠并保留其功能活性，参与到免疫反应，此外，生牛乳中的IgG和唾液酸低聚糖可以防止病毒或过敏原和宿主细胞结合引起感染或炎症。
上皮细胞上覆盖一层厚厚的粘膜防止有害物质进入体内，上皮屏障的完整性对预防过敏性疾病非常重要。生牛奶中的一些组分可以强化上皮屏障功能，虽然没有体内（in vivo）证据，但体外（in vitro）实验证实生牛奶和巴氏杀菌奶相比更能引起和免疫相关的基因表达。生牛奶中和上皮屏障功能相关的最重要的一个成分是TGFβ，TGFβ1不仅可以表达增殖TJ（tight junction）还可以引起紧密连接蛋白（claudin-4）和蛋白激酶C（protein kinase C）的表达，这些物质均能强化上皮屏障功能。唾液酸低聚糖在结肠中发酵形成短链脂肪酸，可以诱导TJ基因和MUC2的表达，强化上皮屏障功能，此外，维生素D也有类似作用。
除了大量的流行病学证据外，机理上有研究显示饮用生牛奶使血液中Treg数量增加，IgE水平和哮喘发病率降低；也有研究指出生牛奶可以增加FOXP3基因去甲基化，增加FoxP3+T细胞；还有研究认为生牛奶可以产生更多的IFN-ɣ，而IFN-ɣ和Th1相关，可以对抗Th2免疫响应。总之，生牛奶中的一些物质可以促进免疫系统自身稳定，引起人体免疫细胞的调节作用，达到耐受或抑制免疫反应。
肠道中的免疫反应也可能影响到呼吸道，称为肠道–肺轴（gut-lung axis），目前机理还不很清楚，但多数研究认为共生菌群（commensal microbiota）TLR信号传导起到重要作用。不饱和脂肪酸可能也是原因之一，肠道中微生物代谢产物（不饱和脂肪酸）对呼吸道免疫功能有重要影响，肠道中其他微生物组分比如TLR配体也可能进入循环影响到呼吸道的免疫功能。生牛奶中的唾液酸低聚糖、维生素A和D在此起到关键作用，但有关肠道-肺轴的研究都还只是刚刚开始。
总之，生牛奶中的某些成分可以预防过敏、哮喘和呼吸道感染，比如牛奶中IgG可以结合细菌或病毒，强化吞噬作用；TGFβ可以上调TJ基因表达，加强上皮屏障功能；多糖的肠道代谢产物影响到呼吸道的免疫反应等等。
Reference：
Front Immunol 2018;9:143
Int J Biochem Cell Biol 2013;45:1730-1747.
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