过敏菌商城在人类的肠道中，有一大群肉眼看不见的微生物。它们虽然是“菌”，但可以与人类和平共处，甚至对人体健康起着重要的调节作用，影响摄取营养、抵御疾病的能力。
我们称其为肠道菌群。
近年来，有越来越多的研究表明，一个人在患病和健康的不同状态下，肠道菌群的构成是不一样的。那么，到底是微生物的变化导致疾病的发生，还是疾病产生后导致了微生物的变化？微生物与疾病，谁是因，谁是果？
近日，西湖大学郑钜圣课题组在关于中国人群中宿主遗传、肠道微生物以及复杂疾病的相互关系上有了新的发现。研究首次揭示了影响中国人群肠道菌群的基因变异位点，发现了部分疾病与肠道菌群的因果关系，并同时对几十种复杂疾病的肠道菌群进行了特征归类。
该文章发表于微生物领域著名期刊Microbiome，西湖大学2018级博士生许凤喆、博士后付元庆为论文共同第一作者，西湖大学郑钜圣博士、中山大学陈裕明博士和中国科学院微生物研究所王军博士是本文的共同通讯作者。
Microbiome杂志网页截屏
中国人群中，宿主基因也会影响肠道菌群
目前已经有较为详尽和完整的证据表明，肠道微生物组的组成或结构可能受到宿主遗传的影响。也就是说，由于我们的基因不同，身体内的某些肠道菌群的含量就有可能不同。然而，已有的相关研究大多在欧美人群中展开，在亚洲人群中，肠道微生物与宿方遗传变异这一相关性尚未被阐明。
不同人群之间，不论是基因还是肠道菌群，都存在相当大的差异，因此十分有必要着手在亚洲人群中开展相关研究。
为了填补这一领域的空白，郑钜圣课题组与合作者一起开展了一项大型中国人群队列研究。他们纳入约4000名中老年居民（45-75岁），收集到约2000份的粪便样本，并对其肠道菌群的组成进行了检测分析。
要在人群水平探索肠道菌群与复杂疾病之间的因果关系，首先要揭示影响菌群的遗传位点。就是说，我们需要了解人体的基因是如何来影响肠道菌群的多少。
研究团队对203个肠道微生物分类群进行了微生物组全基因组关联分析，首先明确在亚洲人群中，遗传基因同样是能够影响某些肠道菌群的——我们的基因不同，肠道菌群的含量就不同。
在发现了一系列能够影响肠道菌群变化的宿主基因之后，研究团队构建了遗传风险评分，以此来评价人体基因变异和肠道菌群的关联。随后，研究团队应用双向孟德尔随机化方法探究了肠道微生物与几十种人类复杂疾病或性状之间的相互因果关系。
*孟德尔随机化（Mendelian randomization）是在遗传流行病学研究中用遗传变异作为工具变量来调查暴露和结果之间的因果关系的一种方法。
课题组通过分析发现，微生物与疾病，并不能简单定义谁是因谁是果。在不同的复杂疾病中，肠道菌群时而为因，时而为果，需要个案分析。
比如，在东亚人群中，Saccharibacteria门（其中一类肠道菌群，也称为TM7门）可以通过影响肾功能生物标记物（即肌酐和肾小球滤过率），从而改善肾功能。在这里，肠道菌群是因。
而房颤、慢性肾病和前列腺癌这些疾病，则会对部分肠道微生物含量产生直接影响。在这里，肠道菌群是果。
帕金森和结直肠癌的肠道微生物特征竟然很相似! ？
在此研究过程中，除了部分疾病与肠道菌群的因果关联之外，课题组还利用独特的肠道微生物大数据发现，不同的复杂疾病所对应肠道菌群特征，存在各自的独特性，同时也存在很强的相似性。
在对基于微生物预测的疾病风险评分进行无监督聚类后，郑钜圣团队发现帕金森与结直肠癌之间，慢性粒白血病和系统性红斑狼疮之间具有相似的肠道微生物特征，并在另一个独立队列中重复了相关发现。
基于肠道微生物预测的疾病聚类
以上一系列基于中国人群的原创性发现，为深入理解肠道菌群与复杂疾病的因果关联奠定了基础，不同疾病相似菌群和特殊菌群的特征分析可能有助于科学家理解人类复杂疾病之间的关系与发病机制，为进一步的新型药物开发提供启示。
参考文献：
Xu FZ, Fu YQ, Sun TY, Jiang ZL, Miao ZL, Shuai ML, Gou WL, Ling CW, Yang J, Wang J, Chen YM, Zheng JS. The interplay between host genetics and the gut microbiome reveals common and distinct microbiome features for complex human diseases. Microbiome 2020,8,145. https://doi.org/10.1186/s40168-020-00923-9
来源：西湖大学
