饮食如何调节脑-肠-微生物轴，从而在脑部疾病的防治中发挥作用？

在《希波克拉底文集》中，收集了2000多年前的约六十篇古希腊医学论文，禁食被提及为治疗癫痫的一种方法。然而，直到20世纪20年代初，当哈佛医学院的研究人员将禁食应用于临床时，禁食才成为一种缓解难治性癫痫患者癫痫发作的治疗方法，也就是说，禁食治疗的对象是30%对抗癫痫药物无反应的患者。

由于禁食与酮症代谢的转换有关，随着时间的推移，这些经验见解发展成一种更具体的饮食建议，那就是生酮饮食，这是一种高脂肪、高蛋白和低碳水化合物的饮食，迫使脑细胞的新陈代谢以脂肪作为主要的能量来源。

尽管生酮饮食对难治性癫痫患者的短期临床益处已被广泛接受，但直到最近，科学家们才对其奏效的原因给出了明确的解释。2018年，加州大学洛杉矶分校的Elaine Hsiao教授团队发表在《Cell》杂志上的一项研究发现，某些特定的肠道细菌及其代谢物参与调节其抗癫痫作用。

研究人员在实验小鼠中发现了两种因生酮饮食而升高的细菌：嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）和副拟杆菌（Parabacteroides）。研究人员还发现，小鼠肠道和血液中的某些生化物质水平发生了改变，从而影响了海马体中的神经递质，这是大脑中与癫痫发作有关的一个脑区。研究结果表明，这些细菌产生的神经递质γ–氨基丁酸（GABA）水平增加，这种神经递质通过与精神药物安定相同的机制来抑制神经细胞的活性。GABA和安定都能在神经细胞的细胞膜上打开一扇门，使它们对各种刺激不那么兴奋。

虽然小鼠身上的发现是否同样适用于人类，还有很多的工作要做，但这项研究首次证实了肠道菌群在针对严重脑部疾病的特定饮食干预的治疗效果中发挥重要作用。

在过去的几十年里，另一种研究较多的具有疾病纠正作用的饮食模式是地中海式饮食。最初的研究大多采用的是广泛的比较分析，比如大规模人群研究（揭示特定饮食与健康之间的联系）、流行病学研究（观察特定饮食人群中的疾病发病率）和队列研究（对具有共同饮食特征的受试者连续追踪较长一段时间）。

所有这些都表明地中海式饮食与健康改善之间存在关联。例如，许多研究表明，与典型的西式饮食习惯相比，大量食用各种新鲜水果和蔬菜、坚果、种子类和橄榄油，以及少量主要来自家禽和鱼类的动物蛋白，与更高水平的幸福感和心理健康有关。然而，这些研究只提供了一种相关性，并不能直接证明健康的饮食真的能带来更好的健康，或者不健康的饮食会导致疾病。另外，在这样的观察性研究中，不可避免地会有其它一些因素的干扰，比如特定饮食的研究对象更多的社交活动、更高的收入，再到不同水平的压力、幸福感和运动，这都会使得这些发现具有挑战性。

尽管如此，在过去的十多年里，研究已经变得更加复杂，针对饮食和健康之间的联系进行了更结构化的分析，并对其背后的过程进行了更多的临床观察。在这些最新的研究中，研究人员将参与者随机分为实验组和对照组，并对参与者的实际饮食进行了追踪记录。在此基础上更进一步调查了饮食对肠道微生物的影响以及肠道微生物自下而上对大脑疾病的影响，确定了特定微生物及其代谢物的作用方式。这些实验在某种程度上证明了营养和心理健康之间明确的因果关系。

传统的地中海式饮食已被报道与许多非传染性疾病的改善有关，包括肥胖、代谢综合征、心血管疾病、炎症性肠病和非酒精性脂肪肝等等，还包括抑郁、自闭症帕金森病、阿尔茨海默病等脑部疾病。事实上，这些疾病是相互联系在一起的，对每一种疾病进行单独诊断只会人为地隔离他们，导致每个人由不同的医疗专家使用不同的药物进行治疗。因为这些疾病都与代谢紊乱以及与不健康饮食相关的慢性免疫激活有关，将这些疾病视为一种综合征似乎更恰当，在治疗时应该采取一些共同的措施。 

今天，我们来看看饮食在抑郁症、自闭症和阿尔茨海默病中的作用。

抑郁症

大量观察性研究表明，饮食会影响一个人患抑郁症的易感性。我们知道，抑郁症是由遗传和表观遗传因素的复杂相互作用决定的，包括环境、激素、免疫和生化的影响。我们所吃的食物会影响所有这些系统，因此，对抑郁症的发生和进程也会产生重大影响。

最近的研究表明，富含加工食品、动物制品和精制糖的饮食，比如标准的美式饮食，与抑郁症的风险增加有关，而以蔬菜、水果、豆类、全谷物和种子类为主的饮食，加上少量的家禽和鱼类，与抑郁症风险降低有关。事实上，一项对9项不同的抑郁症研究进行的荟萃分析报告称，坚持这种饮食可以降低30%的抑郁症风险。 

其中一项来自西班牙马德里卡洛斯三世卫生研究所的研究历时8年，是迄今为止规模最大的饮食干预试验，旨在评估传统地中海式饮食对心血管疾病预防的影响。然而，这项研究也对结果进行了二次分析，以观察地中海式饮食与低脂饮食相比，是否对抑郁风险也有有益影响。结果发现，那些遵循地中海式饮食的人受益加倍，患心血管疾病和抑郁症的风险都降低了，这也从另一方面说明，其实这些病可以看成是一种综合征。

在初步研究中，研究人员观察了饮食对心血管健康的影响，研究人员招募了7447名年龄在55-80岁之间的心血管疾病高危的男性和女性，并将他们随机分配到三种饮食中的一种：添加特级初榨橄榄油的地中海式饮食、添加混合坚果的地中海式饮食，或仅被建议减少膳食脂肪的对照饮食。参与者每季度还会接受一次关于地中海式饮食的教育，并根据所属小组的不同，获得免费的特级初榨橄榄油、混合坚果或非食物类的小礼物。这项研究的主要目的是确定参与者的主要心血管事件的风险和发生率，比如心脏病发作、中风或死亡，并研究饮食可能如何影响这些结果。与对照组相比，地中海式饮食的两组患者发生重大心血管事件的平均风险降低了约30%。这种益处是非常显著的，事实上，由于伦理原因，这项研究不得不中途停止。

在对这些数据进行的子分析中，研究团队发现，在地中海式饮食中添加坚果的人群中，患抑郁症的风险降低了20%。虽然这是一个有临床意义的发现，但是它没有达到统计学意义，这意味着这一结果可能是偶然的。然而，当研究人员只分析那些登记时被诊断为2型糖尿病的受试者时，风险降低了40%，而且达到了统计学意义。

地中海式饮食对心血管和心理健康的良好影响不仅证实了这两种慢性疾病之间的相互联系，而且清楚地表明，饮食在改善预后和预防并发症方面发挥着至关重要的作用。

其它研究也有类似的发现。2019年发表在《营养神经科学》杂志上的一项研究调查了地中海式饮食中添加鱼油是否能够改善自我报告抑郁的成年人的心理健康。同样，澳大利亚迪肯大学的研究团队调查了地中海式饮食干预对严重抑郁发作的有效性。在两项研究中，饮食干预组的抑郁症状在12周后都得到显著改善。事实上，在澳大利亚的研究中，32%的患者经历了重度抑郁症的临床缓解。

这三个试验有力地证实了先前流行病学研究的发现，无论使用其它疗法与否，改善饮食可以极大地减轻抑郁症的症状。

那么问题来了，地中海式饮食是否会改变肠道菌群的组成和功能，从而改善情绪呢？是否存在与这种变化相关的特定分子机制，或者地中海式饮食只是减少了肠道中的低度免疫激活，从而减少了与西式饮食相关的系统性炎症和神经炎症？

为了回答这些问题，意大利那不勒斯大学的一个研究小组进行了一项研究，评估地中海式饮食对超重和肥胖人群肠道菌群及其代谢物的影响，这些人在其它方面都很健康。虽然参与者没有抑郁症状，但他们的肠道菌群在饮食干预后发生了迅速而显著的变化。

这项为期八周的试验共有82名受试者参与。受试者被分为两组，其中一组摄入富含水果、蔬菜、全谷物、豆类、坚果和鱼类的个性化饮食，另一组摄入标准的西式饮食。两组人摄入的热量和宏量营养素（碳水化合物、蛋白质和脂肪）比例都相同。除了标准的血液测试外，受试者还接受了血液、粪便和尿液中微生物代谢物的详细分析。

研究人员发现，吃地中海式饮食的受试者的肠道微生物多样性增加，这与系统性炎症的衡量指标呈负相关。他们还观察到某些有益微生物的比例增加了，比如普氏栖粪杆菌，它将膳食纤维分解为短链脂肪酸和其它代谢产物，同时，降解黏液微生物减少了，比如瘤胃球菌。

研究人员认为，减少慢性系统性免疫激活（代谢性内毒素血症）和由此导致的大脑免疫细胞激活减少是这种饮食对许多患者产生天然抗抑郁效果的核心。饮食应该成为治疗和预防慢性抑郁症的重要支柱。

那么，也有人想知道，使用益生菌能改善抑郁症吗？确实，有研究表明，益生菌与患者抑郁的减少有关。

德黑兰医科大学的研究人员进行的一项研究中，110名抑郁症患者被随机分配接受8周的益生菌（瑞士乳杆菌和长双歧杆菌）、或益生元（低聚半寡糖）、或安慰剂，这项研究的目的是比较这两种针对肠道菌群的干预措施对抑郁症的效果。结果发现，与其它两组相比，服用益生菌的人抑郁症状明显减轻。

另一项由新西兰奥克兰大学研究团队进行的安慰剂对照研究中，212名在怀孕和产后出现抑郁和焦虑迹象的女性在服用了鼠李糖乳杆菌HN001后，表现出积极的结果。补充益生菌的母亲报告的抑郁和焦虑得分明显低于对照组。然而，需要注意的是，这项研究的本意是观察母亲补充益生菌对婴儿湿疹的积极作用，益生菌对情绪的影响只是次要结果。

当然，益生菌是否可以改善抑郁症还需要更进一步的更大规模的研究。更重要的是，并不是所有的益生菌都有同样的作用，而且不同的个体对同一种益生菌的反应往往也不尽相同。对于不同的个体可能需要选择不同的益生菌菌株甚至不同的益生菌组合才能最大限度的发挥作用。

对于抑郁症患者，我们不能仅仅依靠益生菌来取代健康的饮食和生活方式。饮食和生活方式的改变，无疑对大脑和肠道都有好处。健康的饮食有很多方面是永远不能用益生菌来代替的，健康而营养均衡的饮食中有成千上万的分子，每一个都有自己的小的协同健康效益，提供全面和长期的健康促进。通过健康饮食改变肠道和大脑之间的交流可以在精神和身体上产生转变，这需要投入更多的时间和精力。

我们建议抑郁症患者减少加工食品和糖的摄入，多吃富含膳食纤维的食物，促进肠道微生物的多样性和丰富度，同时加入一些天然发酵的食品。这可以改善肠道微生物生态系统，减少系统性免疫激活。富含多酚类抗氧化剂的食物，比如绿茶，可以减弱大脑的应激反应。最后，患者也可以将一些减压练习融入到日常生活之中。

自闭症

饮食一直被认为在自闭症中发挥着作用，一方面是患儿独特的饮食偏好，另一方面是绝望的父母试图找到一种饮食疗法来缓解行为和胃肠道症状。然而，不幸的是，在寻找饮食疗法方面的进展很有限。不过，最近一些针对孕妇及其健康和营养的跨代影响的研究提供了一些有价值的见解。

怀孕期间系统性免疫激活与后代小鼠自闭症样行为的增加以及儿童自闭症发病率的增加有关。一些研究调查了母亲的饮食可能促进低度免疫激活和增加自闭症风险的方式。值得注意的是，两项这样的研究发现，即使在母亲没有肥胖的情况下，怀孕期间摄入高脂肪饮食也会显著增加婴儿患自闭症和其它精神疾病的风险。

美国贝勒医学院妇产科的研究小组在猕猴身上进行的一项研究表明，母体孕期高脂肪饮食，而不是肥胖本身，会影响后代猕猴的肠道微生物生态系统。由此产生的肠道菌群失调只能通过断奶后的低脂饮食部分纠正。出乎意料的是，早期接触这种高脂肪饮食减少了后代肠道中一种非致病性的弯曲杆菌的丰度，进一步支持了母亲的饮食在塑造灵长类动物共生微生物群落方面的潜在作用。

2016年，贝勒医学院的另一个研究团队也报告了类似的发现。他们发现，高脂肪饮食，相当于每天吃多次快餐，不仅会刺激母鼠肥胖，还会改变它们后代的肠道菌群，导致社交行为缺陷，比如与同伴相处的时间减少，很少主动进行互动。这些社交缺陷与大脑奖励系统信号的改变有关。随后的粪菌移植实验表明，高脂肪饮食的母鼠所生的小鼠肠道菌群的不平衡组合是导致社交障碍的原因。通过对其肠道微生物测序发现，一种叫做罗伊氏乳杆菌的细菌在高脂饮食母鼠产下的后代肠道中减少了九倍多。当研究人员重新给它们补充罗伊氏乳杆菌后，能够挽救它们的社交行为，但不能减少焦虑等其它自闭症相关的行为。

研究人员也发现，罗伊氏乳杆菌还能促进催产素的产生，它有助于指导社交行为，而催产素缺乏与人类自闭症的诊断有关。但是，这种细菌是否对自闭症儿童有效还有待进一步的研究和观察。

由于在小鼠身上的这些令人鼓舞的结果，一些人提出了抗生素、益生菌、益生元和粪便菌群移植来治疗自闭症。一项针对自闭症患儿的开放标签研究发现，口服万古霉素（一种只对肠道起作用的不可吸收的抗生素）8周后，患者的胃肠道和自闭症症状均有显著改善，但是这种改善在治疗后几周内就消失了。而且我们需要注意的是，抗生素是把双刃剑，长期使用可能对肠道菌群造成更严重的破坏，又会导致症状的复发甚至恶化。

一些研究调查了益生菌在自闭症中的作用。在不同的研究中，益生菌的确切组合有所不同，通常使用的都是我们熟悉的双歧杆菌和乳酸杆菌。在报道的效果中，以下几点值得一提：减少有害的梭状芽胞杆菌、改善肠道功能、减少焦虑、减少反社会行为、减少沟通困难、提高集中注意力和听从指令的能力等等。

2017年埃及的一项前瞻性开放标签临床研究发现，使用由嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌和长双歧杆菌组成的复合益生菌干预三个月后，自闭症儿童的表达/语言沟通能力、社交能力、感知/认知能力得到明显改善，同时患者的便秘、大便性状、胀气和腹痛症状也得到明显改善。

2020年，山东大学齐鲁儿童医院的研究团队发现益生菌和低聚果糖干预，可以显著改善自闭症患儿的自闭症及胃肠道症状，并可增加自闭症患儿肠道中的有益菌，减少梭菌属等有害菌，恢复短链脂肪酸水平。

粪菌移植现在也已经被用于自闭症儿童的试验。在接受粪菌移植后的两个月内，受试者的胃肠道问题减少了，腹泻、便秘、胃痛和消化不良等问题明显减少；而且益处并不只是局限于肠道，自闭症相关的行为也有所改善。最重要的是，治疗结束后，这种益处似乎可以持续至少两年。

这些结果表明，肠道菌群在自闭症的发生和治疗中都起着非常重要的作用，通过饮食调节肠道菌群以治疗自闭症具有很大的前景。

阿尔茨海默病

高血压、心脏病、2型糖尿病、肥胖、高胆固醇和高血脂水平是发生认知能力过早衰退最活跃的研究风险因素。这些疾病中的每一种都使一个人更有可能患上其它疾病，但每一种也都增加了一个人认知能力加速下降和患上阿尔茨海默病的风险。因此，很多观察性研究已经证实，饮食显著影响一个人患阿尔茨海默病的风险。

2015年，澳大利亚迪肯大学的一项研究发现，不健康的饮食会减少左侧海马体的大小，这是一个对记忆功能至关重要的脑区，在阿尔茨海默病患者的大脑中出现萎缩。研究人员对225名60岁出头、未被诊断为阿尔茨海默病的人进行了研究。他们给他们做了两次脑部扫描，间隔四年。在整个过程中，他们使用食物频率问卷评估了他们的饮食模式。经常摄入植物性食物的健康饮食模式与较大的左侧海马体有关，但西式饮食与较小的海马体体积有关。但是，这是一项观察性研究，不能证明它们之间的因果关系，研究人员只能推测，饮食的差异可能是导致大脑变化和认知能力下降的原因。

人们针对特定疾病开发了一些特定的饮食模式，比如DASH（Dietary Approaches to Stop Hypertension，预防和控制高血压的饮食模式）和MIND（Mediterranean-DASH Intervention for Neurodegenerative Delay，减缓神经退行性改变的地中海式和DASH饮食干预）。所有这些都是以植物性食物为主。DASH含有更多对心脏有益的脂肪。MIND结合了地中海式饮食和DASH饮食，强调那些与改善大脑功能有关的方面，比如富含多酚的浆果和绿叶蔬菜。地中海式饮食和DASH饮食的有益效果已经在代谢综合征的各种表现的随机干预试验中得到证实，包括肥胖、高血压、糖尿病、高胆固醇和高脂血症、胰岛素敏感性、代谢性内毒素血症、抑郁和认知衰退，所有这些都是相互联系在一起的，也与阿尔茨海默病有关。

MIND饮食是2015年由已故的营养流行病学家Martha Morris创立的，是基于她自己通过营养预防阿尔茨海默病的开创性研究。她的研究团队在970名受试者中测试了MIND饮食法，这些受试者在九年的时间里每年接受神经系统评估和饮食评估，主要目的是看看MIND饮食的坚持程度是否与认知表现和阿尔茨海默病的发生有关。研究人员设计了“MIND饮食评分”，以评估受试者遵守饮食的情况，并追踪认知功能的变化。那些坚持程度最高的人在研究期间表现出明显较慢的认知衰退和较低的阿尔茨海默病发生率。与MIND得分最低的三分之一的人相比，MIND得分最高的三分之一的人患阿尔茨海默病的几率降低了53%，而得分中间的三分之一的人患阿尔茨海默病的几率降低了35%。因此，坚持MIND饮食可能对大脑有直接影响。

小肠从这种饮食中吸收的营养物质和肠道菌群产生的代谢物，被认为是这种改善的关键成分。许多动物研究表明，肠道菌群受到动物脂肪含量高的饮食的负面影响，导致神经炎症，记忆力下降，焦虑增加，脑源性神经营养因子（BDNF）减少，这是中枢神经系统中学习和长期记忆所必需的一种基本神经生长蛋白质。此外，研究表明，地中海式饮食与肠道有益细菌的丰度增加有关，包括乳酸杆菌、双歧杆菌和普雷沃氏菌等，同时与致病性的梭状芽胞杆菌的减少有关。总的来说，这些与饮食相关的肠道微生物变化带来了某些代谢健康益处，比如降低坏胆固醇和血脂水平，减少系统性免疫激活。

2020年，来自爱尔兰科克大学的研究团队研究了地中海式饮食对老年人肠道菌群的影响，并将其与认知能力下降和其它衡量虚弱的指标联系起来。这里的虚弱指的是慢性低度炎症的发生，肌肉和骨量的减少，认知功能的下降，以及2型糖尿病、阿尔茨海默病或帕金森病风险的增加，这些在发达国家的老年人中都很常见。

研究人员评估了为期一年的饮食干预对肠道菌群和相关症状的影响，共有612名年龄在65–79岁之间的老年受试者，其中，323人采用地中海式饮食，而另外289名受试者继续他们原来的饮食。这项研究发现，那些坚持地中海式饮食的人肠道中与更好的认知功能有关的细菌的数量和功能显著增加，同时血液中的炎症标志物减少，虚弱程度降低。

在地中海饮食中变得更加丰富的肠道微生物包括普氏栖粪杆菌、罗斯氏菌属、拟杆菌属和普雷沃氏菌属细菌，它们都因与代谢健康有关而闻名。这些细菌大多数与促进健康的活动有关，包括短链脂肪酸和抗炎分子的产生，以及与2型糖尿病和结直肠癌等疾病负相关。

这种饮食的有益影响不仅局限于老年人，而且可能有益于所有年龄的人，在年轻人中也发现了类似的结果。地中海式饮食与某些短链脂肪酸的上升有关，而这些短链脂肪酸与炎症性疾病、糖尿病和心血管疾病的风险降低有关。最重要的是，即使只坚持一年的地中海式饮食，也可以明显减少虚弱、改善认知功能和减少血液中的炎症标志物水平。

相比之下，地中海式饮食中数量减少的微生物包括瘤胃球菌属、粪球菌属和韦荣球菌属细菌，这些细菌在典型的不健康的西式饮食人群的肠道中数量很多，他们摄入大量的简单碳水化合物或糖。

那些在地中海式饮食中增加的微生物在肠道微生物生态系统中占据了中心和有影响力的位置，是生态系统中的关键物种，这意味着它们控制着生态系统中所有其它微生物及其功能，对整个生态系统的健康会产生深远的影响。

总结

健康的饮食可以改善我们的脑–肠–微生物轴，促进我们的脑–肠–微生物生态系统在面对压力时的恢复能力，从而促进我们身体的整体健康，在抑郁症、自闭症和阿尔茨海默病等脑部疾病的防治中发挥重要作用。即使没有严格遵守它，它仍然可以促进我们的肠道菌群。以下饮食建议可以参考： 

• 绿叶蔬菜天天吃，其它蔬菜合理搭配；

• 每日三餐吃些全谷物；

• 每隔一天吃些豆类；

• 每周至少两次浆果，特别是蓝莓和草莓；

• 每周吃至少两次禽肉；

• 每周至少一次鱼肉；

• 红肉每周不多于4份；

• 多选择橄榄油，而黄油和人造黄油每天低于一汤匙；

• 油炸或快餐食品，每周少于一份；

• 尽可能地限制精制糖和精制碳水化合物。

如果你正受到这些疾病的困扰，不妨从改变自己的饮食开始，并坚持下去，一定会获得意想不到的结果。

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