为人父母最关心的就是对孩子的生长发育，斌哥孩子同样也有此类问题，加上投资赛道也有一些关注，将一篇相关国外文献的内容进行解读，大家有兴趣也可以关注公众号私信讨论；

The Human Microbiome and Child Growth – First 1000 Days and Beyond

摘要：在婴儿最开始发育1000天内，营养不良主要受感染、亚临床病原体携带和“不良”肠道微生物群落代谢影响的影响。其中“不良”肠道微生物菌群是儿童严重急性营养不良的基础。肠道微生物群通过调节IGF-1和生长激素的产生影响生长轴，从而影响生长。肠道微生物群在炎症和胃肠疾病中起着重要作用，这可能与生长迟缓有关。婴儿发育前1000天可通过饮食、抗生素、益生菌、益生素或粪便微生物群移植等干预措施调节微生物群提供了机会，以促进健康生长和发育。早期胃肠道内微生物群落的聚集在免疫、内分泌、代谢和其他宿主发育途径中起着关键作用。在此期间的微生物环境的破坏，如饮食和感染问题，可能会破坏这种最佳的微生物演替，这可能会导致终生和代际的生长和发育缺陷。在这里，我们回顾了前1000天的人类微生物群——指的是从怀孕到2岁的时期——并使用发育模型，我们检查了早期微生物演替在生长和发育中的作用。我们认为，“营养不良”的微生物群落是遗传的，从而使生长障碍延续到下一代。我们还确定并讨论了产前和婴儿早期发生的相互交织的宿主-微生物-环境相互作用，这些相互作用可能会损害健康生长和发育的轨迹，并探讨了它们作为新的微生物干预目标的潜力。

Growth and Development: A Microbial Perspective 从微生物角度看生长发育

前1000天——从怀孕到2岁的时期——是幼儿成长和发展的关键窗口。这一产前和产后早期由代谢、内分泌、神经和免疫途径的快速成熟所定义，这些途径强烈影响和支持儿童的生长和发育。这些路径是串联发展的，高度相互依赖，复杂的组装程序依赖于内部和外部线索。当这些发育途径受到不利环境因素的挑战时，如感染或不良喂养，儿童的生长轨迹可能会受到干扰，导致营养不良，表现为营养过剩（超重或肥胖）或营养不足——发育迟缓或消瘦。人类发育生物学的一个新兴观点包括存在于人体内的数万亿个微生物（微生物群）及其基因（微生物组），这些微生物在生命的头2年内聚集并稳定下来。新出现的证据表明，早期生命中微生物在人体内的定殖在发育路径的建立和成熟中起着关键作用，这种最佳微生物演替的破坏可能会导致终生和代际生长发育缺陷。（图1）

婴儿发育前1000天不同阶段的关键细菌类群，有助于健康与营养不良的生长。目前的证据表明，许多细菌特征与前1000天营养不良或健康生长有关。在怀孕期间，在高收入环境中，具有低多样性和富含乳酸杆菌的阴道微生物群与足月出生和正常出生体重呈正相关。相反，更多样的阴道微生物群，富含普氏菌、双歧杆菌和棒状杆菌，与新生儿LAZ减少有关。健康生长与出生后6个月内的长双歧杆菌和嗜热链球菌数量增加有关，这在早期营养不良中不太常见。在此期间母乳喂养与更大的类杆菌和双歧杆菌有关。在儿童后期，较高的嗜粘液阿克曼菌、史密斯甲烷杆菌、普氏粪杆菌、乳酸杆菌和专性厌氧菌与健康生长相关，而大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和其他物种与严重急性营养不良相关。不成熟微生物群与导致营养不良的风险因素之间存在双向相互作用，腹泻、营养、出生体重和其他因素都会影响“营养不良”微生物群并受其影响。(HIC，高收入国家；低收入和中等收入国家；HMO，母乳低聚糖；MAZ、年龄微生物群Z评分)

Days 0–270: Pregnancy 孕期

怀孕期间，胎儿的生长和发育受到子宫内环境和胎儿与母亲界面的相互作用的深刻影响。大约20%的发育迟缓源自子宫，原因是早产、小于胎龄（SGA）或两者兼有[3]。子宫中的生长缺陷与母体和胎盘的炎症和感染有关，提示微生物在胎儿生长中的产前作用[4]。对不同身体部位的母体微生物群的生物地理分析表明，孕妇的微生物群组成与非孕妇的不同，并且在整个怀孕期间都会发生变化；因此，产前微生物群可能在影响妊娠期和胎儿生长轨迹的宫内环境中发挥重要作用。

Maternal Microbiota 母体微生物群

1. 新的证据也表明，阴道中的微生物可能与发育中的胎儿相互作用，从而影响产前发育和妊娠期。阴道感染，最常见的细菌性阴道病，是病原体侵入宫内环境并刺激与小于胎龄（SGA）和早产相关的炎症级联的重要传播途径。

2. 孕妇炎症性肠病可能部分由肠道失调引起，与早产和低出生体重（LBW）有关。

3. 母体牙周感染与口腔微生物群紊乱有关，并在一些研究中与早产和SGA有关，这表明口腔可能充当微生物库，最终与发育中的胎儿相互作用。

Fetal Microbiota 胎儿微生物群

1.羊膜腔及胎盘微生物群中的类群与早产和LBW有关，这表明子宫内正常微生物生态系统的破坏可能影响生长和妊娠期。

2.产前微生物（如胎粪）暴露也可能对后代免疫发育有长期影响，这可能影响出生后的生长轨迹。

Days 270–450: Infancy (First 6 Months of Life)

新生儿在出生期间和出生后立即暴露于外部环境中复杂的微生物群落。早期婴儿微生物群的组成和功能主要由出生方式、母体微生物群、抗生素暴露和早期喂养习惯决定。由于母乳喂养状态对婴儿的生长和早期的微生物演替有着深远的影响，母乳与微生物的相互作用可以作为干预的主要目标，通过干预可以解决婴儿生长迟缓的问题。

The Preterm Microbiota 早产儿微生物群

婴儿的微生物演替受到胎龄的深刻影响，最近的研究结果表明，早产儿肠道微生物群遵循三个阶段的组装模式，首先是兼性厌氧菌占主导地位的组成（主要是芽孢杆菌；阶段1），然后是专性厌氧菌的扩张，以及以γ蛋白杆菌（阶段2）和梭状芽孢杆菌（阶段3）为主的发酵代谢。矫正后年龄（PMA）、营养和药物使用对阶段之间转换有很大影响，延迟向P3的转换与年龄Z评分的体重降低有很大关系。

Maturation of the Healthy Gut Microbiota 健康肠道微生物的成熟

健康新生儿的微生物群与母体粪便、阴道或皮肤微生物群密切匹配，具体取决于分娩方式。婴儿肠道微生物群的第一个定植者通常是兼性厌氧菌，随后在接下来的6个月内积累了专性厌氧菌（包括双歧杆菌、拟杆菌和梭菌）[34,35,36]。在婴儿早期，微生物群落的多样性仍然很窄，主要由母乳喂养婴儿中涉及母乳低聚糖（HMO）代谢的物种组成。据估计，25-30%的婴儿细菌群来自母乳[37]。早期生命微生物群的延续在内分泌、粘膜免疫和中枢神经系统的生长和成熟中起着重要作用。

目前业界用年龄Z评分（MAZ）来评估营养不良情况下出生后头2年肠道微生物群的成熟度，通过对孟加拉国正常生长的儿童进行参考队列研究，作者使用机器学习模型确定了25种细菌类群，这些细菌类群对年龄和健康生长具有区分作用；婴儿期前6个月的年龄歧视性最强的类群包括几种双歧杆菌和链球菌，即长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）和嗜热链球菌（Streptococcus thermophilus）。将相同的模型应用于马拉维队列，其中长双歧杆菌也是年龄上最具歧视性的分类群[43]。早期生命微生物群在生长中的作用可能取决于获得的微生物群的组成和功能。

Breast Milk and Early Gut Microbiota Maturation 母乳和早期辅食

早产儿的微生物演替似乎可以通过母乳喂养来挽救，这表明母乳在正常婴儿微生物群落中起着重要作用。此外，在出院后，母乳喂养的早产儿比配方奶粉喂养的早产儿的生长速度也明显更快。因此，母乳喂养对婴儿微生物群聚集的影响可能会增强生长和发育途径。母乳中含有多种微生物群，这些微生物群因母亲体重和分娩方式以及不同人群而异，但最常见的特征是变形杆菌（主要是假单胞菌）、葡萄球菌和链球菌，并且在组成上与皮肤、口腔和肠道微生物群不同；母乳微生物群与婴儿生长之间的关系尚未调查；然而，最近的研究支持HMO在塑造婴儿早期微生物群和调节生长方面发挥着独特的作用。

Days 450–1000: Childhood (6 Months to 2 Years)

母乳喂养后，固体食品的引入使婴儿微生物群的结构和功能多样性迅速增加，形成了成熟的成人状态。这种成熟的微生物群落主要由能够降解聚糖、粘蛋白和复杂碳水化合物以及产生短链脂肪酸的物种组成。同时，从补充食品的引入（6个月大）到2岁这段时期是儿童成长的关键时期，特别是线性成长[55]。然而，在低收入环境中，在水、卫生和个人卫生条件差的情况下，会带来接触病原体的风险和在此期间营养不良的风险，这可能会扰乱相互交织的肠道微生物和生长路径（图2）

健康与营养不良儿童肠道内微生物与宿主生长相互作用的途径。共生肠道微生物群调节了许多影响儿童前1000天生长的过程。肠道屏障（粘液层、抗菌肽、上皮和紧密连接）的结构和功能完整性受到健康婴儿肠道微生物组成的严格调节，但在营养不足时会受到干扰。健康的微生物群还提供对入侵病原体的定殖抗性。共生微生物群和先天免疫系统之间的相互作用维持免疫稳态和抗原识别。宿主微生物群还通过尚不清楚的机制调节生长激素轴（GH/IGF-1）活性以刺激早期生长。微生物群在营养和宿主代谢中起着关键作用，从而影响消化、吸收和能量储存。早年的不良微生物群可能会损害与生长相关的每一条途径，而不成熟的微生物群无法保护肠道屏障，导致绒毛变钝、粘液降解、肠道通透性和免疫反应受损。这些肠道损伤可能导致环境肠道功能障碍（EED）、慢性全身炎症、感染发病率和腹泻，每一种都可能损害生长轨迹。诱导EED和营养不良表型可能需要“命中”的组合，包括饮食不足或不足（1）、病原体携带（2）和/或不良微生物群（3）。微生物组失调也可能损害关键营养素的代谢，包括必需氨基酸，从而阻止正常生长。肠道微生物群组成紊乱可能会损害生长激素的正常生产。

Intergenerationality of a Malnourished Microbiome 微生物组营养不良的遗传

营养不良及其相关后遗症代代相传。身材矮小的母亲患发育不良儿童的风险更高。这种代际性可能大部分归因于影响后代生长的表观遗传修饰。在这里，我们提出，“营养不良”微生物群落的代际性也会导致几代人的生长障碍。代谢紊乱（包括肥胖症[77]）和肠道疾病（如结肠炎[78]）中已经提出了一种不良微生物群的代际传播。此外，营养素缺乏对肠道微生物群（即膳食纤维）的有害影响在一代人内是可逆的，但如果在随后的几代人中重新引入饮食中，则在很大程度上是不可逆的[79]。因此，饮食引起的微生物灭绝可能发生在营养不足的状态下，这种情况会在几代人之间加剧，并导致代际营养不足的循环。

Intervening in the Malnourished Microbiota during the First 1000 Days and Beyond 对微生物组群的营养不良干预

越来越多的证据表明，肠道微生物群组成和功能紊乱在儿童营养不良中起着因果作用，因此需要进行干预研究，使用微生物群靶向疗法来预防或治疗营养不良。然而，营养不良的周期性过程提出了一个问题，即什么是最有效的干预期。前1000天包含机会窗口，在该窗口内，受干扰的微生物群落可能会接受干预（图3）。

Prenatal Preventative Interventions 产前干预

有证据表明，子宫中的宿主-微生物相互作用可能会影响胎儿和婴儿的生长轨迹，这增加了怀孕期间母体微生物群的操纵可能会影响婴儿生长的可能性。例如，母体牙周病的治疗可能会降低低出生体重的风险。相反，不良的水、卫生和个人卫生（WASH），因此暴露于更具致病性的环境，与早产和低出生体重有关，这表明密集的WASH干预可能会改善胎儿生长。怀孕期间使用抗生素与高收入国家的低体重婴儿（LBW）相关，而女性生殖道中刺激早产或SGA（小于胎龄婴儿）的病原体减少与中低收入国家的婴儿出生体重、身高增加和早产减少相关；

Postnatal Preventative Interventions 产后干预

对中低收入国家婴儿中抗生素试验的分析表明，对体重增长和线性增长有好处，这可能由肠道微生物群的影响介导。最近在印度4500名新生儿中进行的一项干预试验报告，从出生后第2-4天开始，口服共生菌（植物乳杆菌+低聚果糖）治疗7天后，脓毒症和死亡率显著降低；干预也显著增加了婴儿的体重。这些结果是在一组健康体重的足月婴儿中获得的，因此，这些干预措施可能对早产儿或低体重儿产生更大的影响，对于这些早产儿或高风险败血症和营养不良，复杂的碳水化合物容易被肠道微生物发酵，产生短链脂肪酸（SCFAs）和其他有益于肠上皮完整性的代谢物。含有这种纤维的本地豆类已经证明了一定的能力，可以通过改善EED来减少LAZ的不足。

Treating Undernutrition 营养不良的治疗

针对肠道微生物群的干预措施不仅可以预防而且有助于治疗急性和慢性营养不良。然而，目前的即食治疗性食品（RUTF）不足以持续恢复微生物群的成熟度，而微生物群在治疗后3-4个月恢复到不成熟状态。这些发现对脊髓性肌萎缩症（SAM）治疗方法具有重要意义。复杂SAM住院儿童的死亡率仍高达42%，出院后复发的比例很大；此外，接受SAM治疗的儿童表现出长期生长缺陷。未来的干预措施应检查联合营养和微生物群靶向治疗的使用，以持续恢复微生物群的成熟和健康生长。

在所有复杂SAM病例中使用抗生素于1999年被纳入世界卫生组织指南；然而它们对营养恢复的益处仍不确定。马拉维一项针对2767名无并发症SAM儿童的大型研究报告称，在标准RUTF中添加抗生素可显著改善营养恢复并降低死亡率。然而，在尼日尔和肯尼亚的儿童中进行的类似大型试验表明，抗生素治疗对死亡率或营养恢复没有益处。益生菌干预研究的数据为其在营养不良方面的潜力提供了有希望的证据；然而，它们作为SAM后治疗干预的潜力仍不清楚。未来的研究需要仔细考虑剂量、干预时机以及能够在营养不良的肠道定植并适合特定环境的益生菌菌株的选择。最后，正如通过恢复过度营养中的代谢紊乱所观察到的那样，通过健康供体的粪便微生物群移植（FMT），肠道微生物群的完全重新克隆有可能恢复肠道功能、代谢稳态和生长，而SAM患儿对标准治疗没有反应. 事实上，未来的营养不良治疗应该考虑双重互补方法，将营养和微生物群干预结合起来，以优化治疗。

Beyond 1000 Days 1000天之后

在头1000天之后，也可能存在促进增长的机会窗口。肠道微生物群的成熟主要发生在2岁或3岁时，因此，在此期间之后针对肠道微生物群采取的策略可能影响较小。然而，青春期女性在受孕前14周开始的围产期可能代表了一个额外的机会窗口，可以优化营养和肠道微生物群，这可能对健康和营养行为有重大益处，这也暗示了微生物群靶向治疗的潜力。因此，扩大对早期生活的看法，包括这一先兆期，可能有助于优化营养和微生物群靶向治疗，以防止营养不良的遗传循环。

目前对于脑肠轴作用通路尚在研究中，值得大家一起讨论学习，一些不错的落地场景也可以研究下；有兴趣的朋友关注公众号跟斌哥一起聊聊吧！