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化疗一直是现今肿瘤治疗中的重要一环，但也有观点认为，有些化疗会进一步促进肿瘤的转移，在这个过程中，外泌体发挥着关键作用。近日，国际知名杂志《自然》子刊发表了一篇论文，进一步证明了常用的化疗药物紫杉醇等可促进肿瘤细胞分泌外泌体，改变肺的微环境，进而帮助乳腺癌肺转移。
那么，外泌体究竟是怎样的一种物质？它是如何帮助肿瘤逃逸和转移的？本版编辑邀请大连医科大学肿瘤干细胞研究院袁予辉教授为我们作一介绍，期望提高广大肿瘤科医生对于该物质的认识以及对于化疗安全性的思考。
与多种疾病密不可分
外泌体最早是由Pan等科研人员在1987年发现，它是绵羊网织红细胞成熟过程中，向外界释放的一类物质（由双层膜构成，里面会包裹着来自分泌细胞的蛋白质和DNA等物质），类似水泡一样，如下图所示。
外泌体因其独特的生物学特征，其结构、组成、功能的探索已成为多个学科研究的焦点和热点，尤其在癌症、心血管、神经系统等方面的研究已经取得了丰富的成果。随着研究的深入，人们发现，外泌体不仅是细胞向外排放代谢产物的一种载体，而且，不同细胞来源的外泌体在不同人体环境下表现出丰富的特征，与多种疾病都有着密不可分的关系，尤其是在肿瘤方面。
肿瘤细胞分泌的外泌体携带一系列具有肿瘤细胞特性的成分，包括癌基因病毒源性分子、致病性遗传物质以及蛋白成分等。外泌体通过上述分子以不同的途径参与到针对肿瘤细胞的预防、肿瘤细胞破坏正常人体细胞与化疗耐药的过程中。
用多种手段协助肿瘤逃逸
外泌体是如何帮助肿瘤细胞进行侵袭和转移的呢？
首先，外泌体可以在局部和远处的转移位点形成有利于肿瘤细胞扩散的环境。研究表明，结肠直肠癌细胞分泌的外泌体富含细胞周期相关的mRNA,可以促进内皮细胞的增殖，进而促进肿瘤的生长和转移。胃癌细胞分泌的外泌体可以促进其他胃癌细胞株的细胞增多。
其次，肿瘤细胞分泌的外泌体可促进肿瘤部位血管生成。肿瘤在生长过程中，缺氧的肿瘤细胞会分泌一些外泌体来促进肿瘤部位的血管生成。研究表明，当乳腺癌细胞轻度和严重缺氧时，外泌体比例分别为（32.3±4.8）％和（90.9±7.1）％。由此可见，肿瘤细胞外泌体的数量不固定，通过其增减可调节肿瘤部位的生长环境。
最后，肿瘤细胞的外泌体可增加肿瘤耐药性。目前，化疗是治疗癌症最有效的手段之一，但值得注意的是，肿瘤细胞可以通过向外分泌外泌体的方式排出化疗药物，从而增强其对化疗药物的抵抗力。有学者研究了171种抗癌药对NCI60细胞系的作用结果显示：NCI60细胞系的耐药性与其分泌的外泌体数量呈正相关。除此之外，外泌体还以其他方式增强肿瘤细胞的耐药性。例如，当顺铂加入到肺癌细胞的培养环境时，细胞分泌的外泌体中与顺铂敏感性相关的物质明显增多，但具体机制仍不明确，有待进一步研究。也有数据指出，来自肝癌细胞的外泌体可以减少化疗过程中的细胞死亡数量，增强肿瘤细胞耐药性。
可开发诊断产品并影响预后
外泌体中含有一种叫做miRNA的物质。miRNA是一种在某些肿瘤中可能出现异常表达的非编码的RNAs。人们可以通过检测患者体液中的外泌体及外泌体RNA来帮助肿瘤诊断和预后判断。
Rosell等人对非小细胞肺癌患者的相关研究得出了相似的结果。Taylor等发现卵巢癌患者与正常人血液中外泌体的miRNA图谱有明显的差异，说明外泌体有助于卵巢癌的诊断，并发现从血清中分离出的肿瘤来源外泌体中miRNA与卵巢癌组织中提取出的miRNA具有很好的相关性。同时，患者组与正常人miRNA对比结果也显示出明显差异。这种差异主要是卵巢癌患者血清中的外泌体有8种miRNA显著增加。
此外，临床分析证明，外泌体对其他实体肿瘤，如前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌等也有一定的作用，外泌体miRNA的数量可能与肿瘤的大小变化有关，肿瘤患者血清的外泌体数量可能也与肿瘤严重程度（分期、分级）相关。
这些研究也为我们提供了新的诊断和治疗指标及途径，对肿瘤高危人群早期诊断和早期治疗发挥了重要的作用。综合目前各类关于外泌体的研究可知，我们离外泌体的应用还有一段距离。而在研究过程中也可发现外泌体未来的一些发展趋势。
这些趋势主要包括:
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1.外泌体对肿瘤的诊断虽然已有产品出来，但仍未被管理机构批准，因此目前只能与现已批准的检测方案并行使用。
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2.外泌体在治疗方面的应用是多方面的，从治疗剂的包装到调控免疫应答，应用范围也从肿瘤学到再生医学。与治疗相关的规模化商业GMP生产正在进行中。
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3.晚期非小细胞肺癌的外泌体临床试验观察到，外泌体可发挥免疫调节作用，从而潜在地影响疾病进展。
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4.间充质干细胞（MSC）的治疗作用可能是其外泌体在发挥作用。
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5.外泌体具有将骨髓来源的细胞转为促转移表型的能力，已经证明肿瘤外泌体具有调控目标器官微环境的潜力。
文/大连医科大学肿瘤干细胞研究院
教授 袁予辉
编辑/ 管仲瑶
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