希望之门：一粒罕见病特效药进入中国的“破冰”之旅

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在2月28日第十二个国际罕见病日到来之际，我国肾上腺皮质癌患者等到了一个好消息。在中国罕见病联盟的协调下，经过相关政府部门、医疗机构、药企、患者等多方协作，通过一次性进口的方式，特效药米托坦不久后将进入中国市场，患者再也不用“望药兴叹”了。

此次特购米托坦的尝试，为罕见病临床急需药物在国内的快速落地开启了先河，让更多罕见病患者看到希望。此外，随着药品审评审批制度改革的推进，相关药品正加速在国内上市；在鼓励药械创新等利好政策持续落地的背景下，新药研发也将大有可为。

这种药曾一瓶难求

药少，是罕见病患者面临的困境之一，医生在临床治疗中常常“难为无米之炊”。北京协和医院副院长、中国罕见病联盟副理事长张抒扬介绍，罕见病用药是世界级难题。目前，全球近7000种罕见病中，只有不到5%有药可医。而在我国，患者可选的药品更少，因为其中很多药都是国外制药，国内尚未进口。

67岁的林阿姨（化名）3年前被诊断患有肾上腺皮质癌。该病是一种罕见的内分泌恶性肿瘤，发病率女性高于男性。根据全国最新癌症监测情况估算，目前我国每年约发生600例。米托坦是治疗肾上腺皮质癌的一线药物，适用于术后预防复发及不可手术切除的患者，较常规化疗有明显优势，可提高患者生存期。

林阿姨告诉记者，仅据她所知，就有70多位病友服用米托坦，大多数人收到不同程度的疗效，其中部分人效果明显。有的患者服用此药后，肿瘤明显缩小，本来不能手术的可以进行手术了；有的患者被诊断只有不到半年的生存期，但服用此药后，肿瘤得到了有效控制，至今已过了三四年；个别患者服用此药已经十余年，肿瘤至今没有扩散转移。

据北京协和医院药剂科主任张波介绍，目前在该院就诊的肾上腺皮质癌患者约40人。临床研究表明，米托坦辅助治疗可将患者死亡率从55%降低到25%，生存期从52个月延长至110个月，相当于延长了一倍。

“幸运的是有药可治，不幸的是买药太难。”让林阿姨和病友们犯难的是，米托坦原由美国施贵宝公司生产，后转让至欧洲HRA公司生产，且全球仅有该药厂一家生产。由于该药未在我国申请注册，不能在境内销售，患者不得不从境外购药。当前，林阿姨和病友们有3种外购渠道，通过香港一家医药贸易公司购买，从加拿大代购，或者直接从美国购买。

“从香港购药并非正规渠道，手续冗繁，通常从付款到收到药需要半个多月时间。有时还没货，不能保证供应。加拿大于2018年7月停止了对中国患者供药。从美国购药必须到美国就医，有美国医生开具的处方，对于很多患者来讲无法实现。而此药必须长期服用，以保持血药浓度。”林阿姨和病友们急切期盼将米托坦进口到国内。

记者了解到，目前境外已上市的罕见病药主要有两个进口途径：一是注册审批。目前，米托坦等许多罕见病药未在我国申请注册，原因是多方面的。例如，这类药品研发成本高但市场需求有限，因而销售价格高，且药品从申请注册到最终销售，要经过建立公司或委托代理商、招标采购等环节，成本有可能大于收益。即便以注册方式将米托坦引进中国，注册程序也耗时较长。二是临时进口。《药品管理法实施条例》规定，医疗机构因临床急需进口少量药品的，应当向国务院药品监督管理部门提出申请，经批准后方可进口，并在指定医疗机构内用于特定医疗目的。在这一过程中，各相关方面临一定的困难，且风险较高。

一次特购尝试

2018年10月24日，北京协和医院联合国内多家机构发起成立中国罕见病联盟。联盟选举北京协和医院院长赵玉沛担任理事长，中国医院协会副会长李林康担任执行理事长，北京协和医院副院长张抒扬担任副理事长兼秘书长。

“联盟的首要任务是探索中国罕见病患者的用药方案。作为第三方组织，希望通过推动政府部门、医疗机构、医药企业、患者组织等多方协作，解决罕见病药物可及性问题。”李林康介绍，为引入国外已上市但还未进入中国的罕见病药品，联盟制定了专门的工作路径。首先，调研相关药品的临床需求，开展患者注册登记，与相关政府部门沟通汇报，进而协调各相关方，讨论罕见病药品特购各个环节问题的具体解决方案。在此基础上，进一步进行国际询价，询问特购药品检验渠道等。同时，联盟也在起草《个人消费者跨境购用药品使用流程（讨论稿）》。

了解到肾上腺皮质癌患者的强烈需求，在联盟成立大会结束当日，中国罕见病联盟牵头就米托坦在我国的快速落地问题召开各相关方共同参加的“闭门会”，与会者围绕罕见病药物进入国内市场的方法与路径等问题展开了积极、热烈的专题研讨。

进口药品谁来检验，谁来买单？药品到了国内在哪里储存？用药风险谁来承担？由于此前国内没有类似的尝试，各方怀有不少担忧。这些问题解决不了，快速进口米托坦的方案就无法落地。

国家卫生健康委药政司相关负责人表示，推动罕见病急需药品快速落地面临宏观和微观层面两大问题。在宏观层面，药物政策的大链条，即从注册到采购、流通，再到临床使用等各个环节均需打通；在微观层面，对于药物的临床使用要进行持续监测和评价，促进患者收到更好的临床效果。

诸多困难一一解决

中国罕见病联盟经过沟通，确定了米托坦可从原厂家直接采购，终端价格约为6800元/瓶，其中包含16%的增值税、清关费、运输费、配送费。厂家提供药检报告，采购记录全程可追溯。同时经过协调，该药品的检测和记录也得到相关部门支持。

作为全国疑难重症诊治指导中心，北京协和医院对米托坦特购的落地，发挥了实质性作用。根据前期进行的患者需求调研，北京协和医院一次性进口申请米托坦100瓶，由北京协和科技开发公司支付米托坦预付款68万元，即药款由北京协和医院先期垫付。

药品进入国内后，储存于协和大药房。张抒扬解释说，如果在医院药房放置，按照相关规定属于非正常路径。为打破患者在买药和用药诸多环节的障碍，赵玉沛多次组织院领导班子成员专题讨论，统一思想，最后决定建立协和大药房，在特种药的供给上探索一条协和新路。

2019年1月9日，在张波和北京协和医院药剂科梅丹教授等人的努力下，米托坦体内血药浓度测定方法建立。“当前临床掌握的数据都是国外患者的，我国患者服药后的血药浓度和疗效、安全性如何？病人吃了药以后，一定要监测。药物浓度太高，会出现不良反应，如恶心呕吐等；若浓度太低，容易复发。”张波介绍，米托坦体内血药浓度测定推荐谷浓度范围为14微克/毫升～20微克/毫升，通过高效液相色谱法（HPLC），定期检测患者血清药物浓度，及时调整用药剂量，保证治疗的安全性、有效性。

北京协和医院内分泌科卢琳教授说，医院还将成立肾上腺皮质癌多学科协作（MTD）团队，由内分泌科、泌尿外科、药剂科的临床医生和药剂师共同参与，做好肾上腺皮质癌患者的个体化、规范化治疗。同时，对购药患者进行登记，定期随访，掌握用药的安全性和有效性信息。

1月末，北京协和医院进行了米托坦一次性进口批件申请。拿到该批件后，给到药品供应商，就可直接从厂家采购。持一次性进口批件到药品进入国内约2个月的时间，预计不久的将来，肾上腺皮质癌患者就可从协和大药房购药。

记者了解到，此次米托坦的特购得到了国务院办公厅、国家卫生健康委、北京市药品监督管理局的大力支持。目前，相关部门正在研究减免增值税、清关费的问题。如果成功减免，每瓶米托坦的价格将更低。

“在此过程中，政府相关部门搭平台、促对接、保供应、强监管，医疗机构了解患者需求、负责药品临床使用过程中的监测和评价等，中国罕见病联盟作为第三方协调各方力量共同解决患者的用药问题。”李林康说，协调推动米托坦在国内快速落地，是一次有益探索和破冰。相信后续通过多方的共同协作，更多罕见病临床急需药物将在中国落地。

罕见病患者

走进希望之门 

国家关于罕见病用药的利好政策持续落地，为患者打开了一扇希望之门。多位专家表示，有药可用只是罕见病防治工作中的一环。要更好地保障罕见病患者的健康，需社会各界持续协同努力。

让药物保障链条更紧

根据世界卫生组织的定义，罕见病是发病率在0.65‰～1‰的疾病，由于人口基数庞大，罕见病患者在我国的数量并不少，预计超2000万人。

最近，关于罕见病患者用药的利好消息接踵而至。2月11日召开的国务院常务会议宣布，从3月1日起，对首批21个罕见病药品和4个原料药，参照抗癌药对进口环节减按3%征收增值税，国内环节可选择按3%简易办法计征增值税。2月16日，相关药品及原料药名单公布，涉及波生坦片、安立生坦片、麦格司他等。这是国家对罕见病患者发放的健康“大礼包”，意味着我国罕见病患者药费将进一步降低。

在21个罕见病药品及4个原料药大幅降税之前，自2019年1月1日起，包括罕见病用药原料药在内的50多种原料药、制剂已实现零关税，青霉胺、利鲁唑、波生坦等在列。

2018年6月，国家卫生健康委、科技部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局联合发布《第一批罕见病目录》（包括121种疾病），填补了我国在罕见病诊疗管理方面的空白。科技部“十三五”国家重点研发计划高度重视罕见病研究，投入大量资金给予支持，为中国罕见病研究和孤儿药研发提供了强有力的政策保障。

“美国已上市的罕见病用药约400种，其中近一半还没有申报进入中国市场。”中国罕见病联盟执行理事长、中国医院协会副会长李林康认为，在国家上述政策支持下，无论是加速引进国外已经上市的罕见病药品，还是推动国内罕见病药品的原研创新，中国生物医药行业以及市场将大有作为。

国家卫生健康委药政司相关负责人表示，由于发达国家罕见病药物的研发生产总体上处于领先地位，短时间内我国很难做到与国外新药同步上市，类似米托坦的情况在一定时期内还会存在。当务之急，一方面要引导国外药品企业到国内申请注册并加快审批；另一方面要进一步畅通临时进口通道，更好地满足急需患者的需求。

这位负责人说，国家卫生健康委药政司梳理了国外已上市、国内未进口、适应证和临床效果明显的48种罕见病药品，下一步将考虑出台罕见病用药鼓励研发清单/目录，引导国外企业积极申请注册、国内企业积极自主研发。

该负责人还表示，市场撮合是解决药品短缺问题的主要措施之一。近年来，国家卫生健康委药政司协调指导相关单位开展了部分临床必需、市场供应短缺药品市场撮合工作的探索，起到搭平台、促对接的兜底作用，通过完善标准规则、对接协商供需信息、监督诚信执行、维护供应秩序等方式，保障短缺药品稳定供应。该方法同样适用于罕见病药品。

北京协和医院副院长、中国罕见病联盟副理事长张抒扬表示，希望国家早日对罕见病用药立法，激发研究机构、制药企业创新活力；药品监管部门加速药物审评审批，减免注册费用；国家支持部分临床试验费用，让药物上市后拥有一段相对长的市场独占期，加大科研经费支持力度等，最终使得中国罕见病患者有更多的药物可用，且费用可负担。

324家医院组建协作网

罕见病用药利好切实落地，关键还在医院。

2月15日，国家卫生健康委宣布建立全国罕见病诊疗协作网，明确将建立畅通完善的协作机制，对罕见病患者进行相对集中诊疗和双向转诊，提高我国罕见病综合诊疗能力，逐步实现罕见病早发现、早诊断、能治疗、能管理的目标，并公布了首批324家医院作为协作网医院。

其中，北京协和医院为国家级牵头医院，四川大学华西医院等32家医院作为省级牵头医院，北京医院等291家医院作为协作网成员医院。协作网组成后，结合分级诊疗制度要求，协作网医院之间将建立双向转诊、专家巡诊、远程会诊的相关标准和管理制度，以确保协同高效，实现罕见病患者的筛查、诊断、治疗、康复等就医全过程连续诊疗服务。此外，诊疗协作网及相关机制的健全完善，有望减少误诊率，减轻患者负担。

在罕见病用药方面，国家卫生健康委要求，协作网医院要及时将罕见病用药纳入医院处方集和基本用药供应目录，开展罕见病药品临床监测，做好短缺预警和信息报告。通过加强协作网医院罕见病药品供应目录衔接、药品院际调剂、配送物流延伸等方式，方便罕见病患者就近取药。同时，鼓励开展罕见病临床诊疗研究和临床试验研究，推进罕见病相关科研项目，促进研究成果转化和适宜技术应用。

为确保上述政策扎实落地，国家卫生健康委要求各省级卫生健康行政部门强化考核评估。

早发现早诊断至关重要

“让罕见病患者有药可用，只是罕见病防治工作中的一环。”张抒扬说，罕见病的早期发现、诊断同样至关重要。然而，在中国乃至世界范围内，具有罕见病诊疗能力的医生凤毛麟角，罕见病漏诊误诊现象屡有发生。大部分罕见病患者的就医之路十分曲折，每位罕见病患者平均要经过5位～10位医生诊治后才能被确诊，一例罕见病的诊断一般需要10年以上。

张抒扬指出，针对这一现状，要组织开展人才队伍培训，进一步提升临床医生的罕见病诊断能力。中国罕见病联盟已把培训作为主要工作之一，制订了详细的工作计划，准备从儿童罕见病做起，借力方方面面的资源，将培训覆盖各级医院。

国家卫生健康委2月27日发布《罕见病诊疗指南（2019年版）》。张抒扬说，《指南》将有助于进一步推动中国罕见病的规范化防治进程，对于培养更多合格的罕见病临床医学人才具有指导意义。

建立我国罕见病患者登记制度，是全国罕见病诊疗协作网工作中的重要部分。事实上，早在2016年，北京协和医院就联合四川大学华西医院等19家医院开始建立我国首个标准统一的国家罕见病登记注册平台。目前，平台上已经登记了120余种罕见病。

目前，我国罕见病患者数量是专家根据其他国家或地区的发病率、患病率推算出来的，不是基于我国流行病学调查得出的数据。“而我国的罕见病问题是大人群问题，也是社会问题，对于如何解决这一问题、以什么作为切入口，一定要有客观的分析。”张抒扬说，“做好罕见病病例登记，对于掌握我国罕见病发病流行情况，制定完善管理与保障政策，提高诊疗水平，加快新药研发等具有重要现实意义。”

张抒扬说，如果医院诊断了罕见病，即可在中国罕见病注册登记系统进行登记。通过注册登记研究，能够建立标准的国家资源库、信息库、生物样本库、临床资料库和知识库。“今后将继续完善中国罕见病注册登记系统，通过建立罕见病通用数据量表和模型，推进罕见病直报，就像现在传染病登记系统一样，每发现一名患者，都要实时上报。”

此外，李林康认为，应不断创新罕见病医疗保障模式，选择一些诊疗规范、有临床路径、治疗效果明显的罕见病，结合我国国情探索个人、医保、公益组织三方的保障模式。

李林康举例说，血友病的保障模式就很值得借鉴。目前，甲型血友病儿童患者如果接受标准计量预防治疗方案，每年花费不低于60万元。而北京户籍的甲型血友病未成年患者可以通过医保报销80%的预防治疗费用，其余的20%由慈善基金给予援助，实现了凝血Ⅷ因子标准治疗的“零负担”。

“优生优育是降低罕见病发生率的一项重要措施。全国新生儿疾病筛查网络得以构建，不断健全孕前产前检查和疾病筛查制度，努力降低包括罕见病在内的新生儿出生缺陷的发生率，实践证明这是有效减少罕见病的一个手段。”在国家卫生健康委近日召开的新闻发布会上，国家卫生健康委医政医管局相关负责人表示，下一步将按照预防为主、分类施策、稳步推进的原则，进一步通过降低新生儿出生缺陷发生率，减少罕见病的发生。

文/健康报记者 甘贝贝

摄影/健康报记者 张丹

编辑/ 管仲瑶

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