过敏菌商城问题的由来
2018年10月18日，生物医学领域的顶级旗舰刊物《细胞》发表了一篇论文，题目是：“可溶性膳食纤维的微生物失调型发酵可诱发胆汁淤积性肝癌”。论文的通讯作者是美国托莱多大学的Vijay-Kumar博士。论文一经发表就在各种媒体上“刷屏”了，引发了极大的关注。这是因为，在该论文的实验中引发肝癌的有三种可溶性膳食纤维，包括菊粉、低聚果糖和果胶，是目前在各类健康食品中广泛添加的功能性成份。大量研究表明，可溶性膳食纤维可以通过被肠道菌群发酵成短链脂肪酸，来发挥很多有益健康的作用。根据美国FDA的定义，膳食纤维是健康食品。FDA已经批准了多种可溶性的膳食纤维产品可以宣称自己是膳食纤维，因此，具有相应的健康效应。如果这些成份真的能够诱发肝癌，无疑会引发健康食品行业的一场大地震，公众以及监管部门的困惑甚至恐慌也是预料之中的。
图1 可溶性膳食纤维的微生物失调型发酵可诱发胆汁淤积性肝癌
菊粉等可溶性膳食纤维“貌似”可诱发小鼠肝癌
事情要从Vijay-Kumar博士在Emory大学做博士后期间，作为第一作者，2010年在美国《科学》周刊发表的一篇论文说起。
他们把小鼠的一个天然免疫的受体Toll样受体5的基因敲除，得到了一种有免疫缺陷的小鼠品系，命名为T5KO小鼠。Toll样受体5是细菌鞭毛的受体，这个受体失活，会让小鼠对很多病菌的监管能力下降，肠道内的有害菌会上升。他们发现，T5KO小鼠出现炎症、暴食症和肥胖问题，是一种有代谢综合征的突变小鼠。也就是说，吃普通的谷物制成的小鼠饲料，它们就能变成肥胖和代谢综合征。他们还发现，肠道菌群的失调是发生暴食症和肥胖的原因，因为，用广谱抗生素清除大部分的肠道菌群以后，暴食症和肥胖就被纠正了。
图2 T5KO免疫缺陷小鼠吃普通饲料也会因暴食症而导致肥胖
因为有很多试验表明，菊粉可以减轻高脂饲料引起的小鼠肥胖。到滨州州立大学做助理教授的Vijay-Kumar博士，就开展了一个在饲料里添加菊粉的动物实验，希望能改善T5KO小鼠的肥胖问题。为了证明是菊粉在减肥，它们配制了一个菊粉是唯一膳食纤维来源的全合成饲料，代号为ICD。它的各类大量营养素的供能比是：蛋白质：20%，碳水化合物：65%，脂肪：15%。ICD的膳食纤维有两种，一种是纤维素（约占总量的2.5%），另外一种是菊粉（约占总量的7.5%）。纤维素是不能发酵的膳食纤维，不能产生短链脂肪酸等有益宿主健康的物质。菊粉是可以发酵产生短链脂肪酸的，因此，应该可以发挥健康作用。
图3 含有单一可溶性膳食纤维的合成饲料
的确，与吃谷物饲料的对照T5KO小鼠相比，有40%的吃ICD饲料的小鼠体重下降，代谢综合征指数减小，表明添加菊粉的确有一定的减肥和改善代谢的作用。不过，这40%代谢有改善的T5KO小鼠的血清出现一种很亮的荧黄色，引起了研究人员的关注。进一步的分析令研究人员大吃一惊，原来，这种血清的荧黄色是胆汁淤积的结果。而且，更令研究人员吃惊的是：这些发生胆汁淤积的小鼠，肝脏出现肿瘤，经鉴定，确认为肝癌。
图4 T5KO免疫缺陷小鼠吃含单一菊粉的饲料会出现肝癌
用ICD饲养了六个月的T5KO小鼠有40%最后发生了胆汁淤积性肝癌，而基因没有缺陷的野生型小鼠吃同样的饲料没有发生肝癌。
研究人员把ICD饲料中的菊粉换成果胶（PCD）和低聚果糖（FCD），也是常用的可溶性膳食纤维，结果与菊粉一样，也在T5KO小鼠中引发了肝癌，只是发生率低一些，大约12%左右。如果把ICD里的菊粉的含量从7.5%降低到2%，肝癌仍然会发生，只是发生率从40-50%降低到20%左右，表明菊粉诱发肝癌有剂量效应。如果把菊粉全部换成纤维素（CCD），则T5KO小鼠不会发生肝癌，也就是说，饲料里没有菊粉了，T5KO小鼠也就不发生肝癌了。CCD饲养的T5KO小鼠，与普通谷物饲料饲养的T5KO小鼠一样，不会发生肝癌，而是出现肥胖和代谢综合征。
研究者把T5KO小鼠在ICD上饲养，出现胆汁淤积以后，如果转到CCD饲料上饲养，后面就不会发生肝癌。如果持续用ICD饲料养6个月，就会有大约40%的T5KO小鼠中诱发出肝癌。这些结果都表明，菊粉等可溶性膳食纤维可以诱发肝癌。研究者用两种药物阻断了细菌发酵膳食纤维的过程，结果也减轻甚至阻断了可溶性膳食纤维诱发T5KO小鼠肝癌的能力。因此，菊粉等可溶性膳食纤维的确是通过肠道细菌发酵产生短链脂肪酸的过程推动了肝癌的发生发展的。
菊粉诱发肝癌得有失调的特殊肠道菌群才行
那这些可溶性膳食纤维引发的肝癌与肠道菌群到底是什么关系呢？
研究者用抗生素清除了T5KO小鼠的菌群以后，ICD饲料就不能诱导出肝癌了。这个结果说明肠道菌群是可溶性膳食纤维诱发肝癌的必须条件。
小鼠有食粪的习惯，可以造成肠道细菌在同笼饲养的小鼠中间的传播。研究者把T5KO小鼠与野生型小鼠同笼饲养。结果，单独用ICD饲养不会发生肝癌的野生型小鼠，与T5KO小鼠同笼饲养后，也发生了肝癌。母鼠照顾小鼠的时候，会把自己的肠道细菌传给小鼠。把野生型的小鼠交给T5KO母鼠照顾，然后饲喂ICD饲料，结果，这些野生型小鼠也发生肝癌。反过来，把T5KO小鼠交给野生型母鼠照顾，饲喂ICD饲料，T5KO小鼠依然发生肝癌。说明，引发肝癌的细菌可以从T5KO小鼠传给野生型小鼠让后者也发生肝癌。但是，野生型母鼠的菌群不能保护T5KO小鼠。
这些结果表明，引发肝癌的肠道菌群是可以“传染的”。
为了进一步证实菌群失调与可溶性膳食纤维诱发肝癌的关系，研究者用ICD饲料饲养从世界最大的实验动物提供机构之一，Jackson实验室购买的T5KO小鼠，结果没有发现有小鼠能罹患肝癌！Vijay-Kumar博士先后在佐治亚州立大学、滨州州立大学和托莱多大学工作过，用这三所大的动物房饲养的T5KO小鼠做ICD诱导肝癌试验，全部可以诱导成功。这些结果表明，菊粉等可溶性的膳食纤维诱发肝癌需要特定类型的失调菌群参与。这种可以诱发肝癌的失调的肠道菌群与动物所在的环境有关系。Jackson实验室的环境非常严格，他们提供的试验小鼠肠道内杂菌和病菌很少。而各个大学自己的动物房饲养的小鼠，肠道内杂菌和病菌可能比较多。同样都是免疫有缺陷的T5KO基因型的小鼠，同样的菊粉ICD饲料，在Jackson实验室传代饲养的小鼠里不会诱发肝癌，只有在大学动物房传代饲养的小鼠里面才能诱发出肝癌。先前，这些研究者就发现，T5KO小鼠发生代谢综合征与饲养环境有关系。饲养环境里杂菌多，动物的菌群失调严重，肥胖发病率就高。
这有点像“只有在茅台镇才能做出茅台酒了”。
图5 来自Jackson实验室的T5KO免疫缺陷小鼠吃含单一菊粉的饲料不会生肝癌
待解之谜，诱发肝癌的特定有害菌到底是谁？
高脂饲料可以破坏普通野生型小鼠的肠道菌群，可以诱发其肥胖和代谢综合征。大量研究表明，菊粉等可溶性膳食纤维可以减轻普通野生型小鼠在高脂饲料饲喂下发展的肥胖和代谢综合征。研究人员把ICD饲料的膳食纤维组成保留（7.5%的菊粉+2.5%的纤维素），把基础营养换成了高脂饲料，具体的供能比是：蛋白质20%， 碳水化合物20%，脂肪60%。在这样的高脂饲料背景下，野生型动物一般会发展出肥胖和代谢综合征，但是，需要菌群失调的参与。不过，有一部分动物没有肥胖，大约占总动物数的10%，它们也出现了胆汁淤积和肝癌。这就表明，基因没有缺陷的动物，如果通过高脂饲料造成了菌群失调的话，单独食用菊粉作为唯一的膳食纤维也可能诱发肝癌。这个试验也是用大学里自己饲养的野生型小鼠做的。如果用Jackson实验室购买的野生型小鼠做这个试验，恐怕也不能诱发出肝癌。可惜，作者没有做这个试验。
Vijay-Kumar 博士的研究有两个重要现象值得我们特别关注：一是所有发生肝癌的小鼠均来源于大学实验室，而Jackson实验因其环境控制十分严格，所饲养小鼠因其肠道菌群杂菌或病菌极少，从Jackson实验室购买的小鼠没有发生肝癌。可见肝癌的发生需要特定肠道有害细菌的参与，如果没有这些特定肠道有害细菌的参与，仅仅可溶性膳食纤维本身不会诱发小鼠肝癌。
第二个需要特别关注的一点是，只有可溶性膳食纤维为唯一膳食纤维来源的时候可以使小鼠发生肝癌，而以谷物复合性膳食纤维作为膳食纤维来源的食物不会诱发T5KO小鼠的肝癌。
也就是说，只有菊粉这样的可溶性膳食纤维，没有特定的有害菌的话，是不能诱发小鼠肝癌的。
这项研究的结果表明，菊粉等可溶性膳食纤维诱发小鼠的肝癌，需要下列必备条件：1）小鼠必须要有一种特殊的失调的菌群。这种菌群只有在大学自己饲养的动物里才会出现，从Jackson实验室购买的基因型一样的T5KO小鼠里没有。2）食物中没有任何其他可以发酵的膳食纤维，只有菊粉或者其他结构简单的可溶性膳食纤维；3）菊粉的剂量不一定要非常高，但是，饲养的时间要很长。
这几个条件缺一不可，但是，最关键的是菌群里面要有能够诱发肝癌的有害菌。
因此，我们推测，菊粉、低聚果糖和果胶等工业化精制的可溶性膳食纤维的结构简单，又是优质能源，很多肠道菌都能利用它们发酵产能来支持生长。如果能够诱发肝癌的有害菌利用菊粉等发酵生长，长期维持优势菌的地位，可能会干扰胆汁代谢，最后引发肝癌。
论文的作者也得出了这个结论。可惜的是，尽管论文里面对动物的菌群做了测序分析，但是，由于分析方法和策略不得当，并没有找到大学自己饲养的动物肠道中与肝癌发生相关的具体有害细菌。
图6 分析策略不当，未能找到具体的可以诱发肝癌的有害菌
没有找到具体的能诱发肝癌的有害菌，这是该论文最可惜的地方。这篇论文的作者没有能够鉴定清楚到底是什么样的有害菌通过单一发酵菊粉等可溶性膳食纤维，造成胆汁代谢异常，最终诱导出肝癌。类似的有害菌到底具有什么样的基因特征？它们在人的肠道里会不会出现？如果这种被菊粉促进生长的有害菌根本就不会在人的肠道里出现，这项小鼠的研究结果就是“杞人忧天”了。不过，在作者把自己用的小鼠肠道里这种（类）有害菌“验明正身”之前，我们还很难确定人的肠道里会不会也有这样的有害菌。
现在的研究尚没有任何证据表明，可溶性膳食纤维在人体内也诱发肝癌。因此，无论是可溶性膳食纤维的生产者还是消费者，都不必立即陷入恐慌。但是，可溶性膳食纤维在小鼠中引发肝癌的结果需要引起整个膳食纤维行业足够的重视。对此现象，需要更多研究加以证实。
不能将健康仅仅寄托在几种简单精制的膳食纤维上
需要指出的是，日常饮食中，有一大类的膳食纤维是从谷物来的。它们的结构非常多样，虽然提纯以后也是可溶性的，但是，在日常食用的谷物里，这些膳食纤维与各种其他成分交织在一起，形成颗粒结构，其实是不溶于水的。多种细菌齐心协力，才能把这样的颗粒里面的膳食纤维分解发酵，产能生长。这个过程中，它们释放的短链脂肪酸可以被人体吸收利用，具有多种有益健康的功效。也有研究表明，人工精制的可溶性的膳食纤维如果与谷物中的膳食纤维同时食用，可以帮助谷物颗粒里面的膳食纤维的分解利用。
用谷物做成的小鼠普通饲料是最接近人的全谷类饮食的。这篇论文里面，吃这种谷类为主要成分的饲料的T5KO小鼠是不会发生肝癌的。
因此，菊粉等可溶性的膳食纤维如果与五谷杂粮的日常饮食配合，应该是安全和有益健康的。
假如一个人每天只吃肉蛋奶等动物食品和蔬菜（主要含有不能发酵的膳食纤维），同时也在膳食中添加菊粉等可溶性膳食纤维的话，他的膳食结构与这篇论文里引发肝癌的高脂饲料就很像了。如果人的肠道里也碰巧有引发肝癌的有害菌的话，这么个吃法也就会有类似作者自己饲养的小鼠的那种得肝癌的风险了。
因此，千万不要胡吃海喝，又寄希望于吃一两种简单的、精制的可溶性膳食纤维来保健康无忧。
综上所述，没有特定的有害肠道菌，菊粉不会诱发小鼠的肝癌。含有特定有害菌的失调的肠道菌群，加上在饲料中长期只提供一种简单可发酵的膳食纤维——比如菊粉，才可能诱发小鼠发生肝癌。所以，把引发小鼠肝癌的“锅”，单单让菊粉等简单可发酵类膳食纤维来背，显然是片面的。
当然，尽管该试验只是仅限于小鼠，但同时也给我们人类提出了警示：仅仅摄入结构简单的可发酵膳食纤维可能存在潜在风险，哪怕这种风险非常的低，只在很特殊的情况下才能出现。要建立和维护健康肠道菌群，需要提供复杂多样的膳食纤维，尤其是源于谷物的复杂多样的膳食纤维。如何设计、生产和使用膳食纤维来调整菌群维护人类健康是摆在食品工业面前的任重而道远的任务。
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