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本文刊于：中华心血管病杂志, 2018,46(6) : 495-498
作者：许天昱 张宇辉 张健
单位：中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院心力衰竭中心
目前，心力衰竭（心衰）的病死率和再住院率仍然很高。在过去的10年中，人们对心衰的发生发展机制进行了不断探索，提出心衰的治疗需从”神经-体液抑制”向”神经-体液-免疫等多靶点调节”转变[1]。肠道菌群在从食物中提取能量、控制局部和全身免疫方面扮演着重要角色，有研究表明肠道菌群与多种疾病发生相关，如肥胖、糖尿病、胃肠疾病、癌症和心血管疾病等[2,3,4]。其中，肠道菌群与心衰的研究尤为引人关注[5,6]。了解肠道菌群在心衰发生发展中的作用，有助于我们更好地了解心衰的发病机制，为其治疗提供新思路。本文就肠道菌群与心衰的研究进展做一综述。
一、肠道菌群的组成及其在宿主中的生理作用
人体内寄居着大量的细菌、古生菌、病毒和单细胞真核生物，这些与宿主共存的微生物的集合称为微生物群。微生物群主要分布在厌氧并且有丰富营养物质的环境中（如结肠）。而分布在胃肠道的微生物群通常被称为肠道菌群，其参与机体的多项生理过程。
人体内的肠道菌群主要由5门类细菌组成，即拟杆菌、厚壁菌、放线菌、变形菌和疣微菌门[7]。在不同个体以及同一个个体的不同器官中，这些菌群的比率并不相同，而这种多样性主要是由宿主基因组的差异和环境因素（如抗生素的使用、生活方式、卫生和饮食等）造成的[8,9]。
肠道菌群参与体内食物的消化，主要通过2种代谢途径，即糖分解和蛋白水解[10]。在糖分解途径中，肠道菌群通过分解难消化多糖，产生人体大部分的短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFA)。第2种分解代谢途径通过蛋白质发酵，除了生成SCFA，还产生其他的代谢产物，如氨气、多种有机胺、硫醇、酚、吲哚。这些代谢物中有一些具有潜在毒性，由于他们主要通过肾脏被清除，所以当这些有毒物质在人体内累积后被称为微生物尿毒素[11]。
肠道菌群除了帮助机体消化食物外，还能与宿主发生相互影响，从而发挥多种作用，如构成和调节肠道黏膜屏障[12]，控制营养物质摄入、储存和代谢[13]，协助免疫组织成熟，阻止病原微生物在体内繁殖等[14]。在正常生理情况下，肠道菌群可以持续刺激免疫系统，产生快速有效的病原体防御机制。健康的肠道菌群可以保证宿主的整体健康。
二、肠道菌群来源的信号分子
肠道菌群可以通过各种信号分子对宿主产生影响。肠道微生物信号分子首先需要通过肠上皮细胞传递，从而对机体的其他器官产生作用。在某些情况下，这些信号分子是肠道菌群结构的组成部分，如脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）和肽聚糖，他们通常与机体黏膜细胞表面的模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）结合，从而发挥作用[15]。细胞膜上PRR识别病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP），刺激机体产生免疫应答，特别是在肠壁屏障功能受损的情况下，LPS和肽聚糖可以通过与内皮细胞边界上及脉管系统内的受体结合，触发多种下游信号传导途径[16]。
肠道菌群也可以通过其具有生物活性的代谢物对宿主的其他器官产生直接或间接的影响，如三甲胺(trimethylamine，TMA)/氧化三甲胺(trimetlylamine oxide，TMAO)途径[17]、SCFA途径[18]、初级和次级胆酸(BA)途径[19]等。其中一些分子已经被证明与其他内分泌激素相互作用，包括生长素肽、瘦素、胰高血糖素样肽1(GLP-1)和肽YY(PYY)[20,21]。也有报道显示，另外的一些分子如醋酸盐，可以刺激副交感神经系统，从而影响机体葡萄糖平衡和其他与代谢综合征发展有关的代谢过程[22]。
三、肠道菌群与心衰
1．肠道菌群和肠屏障功能改变在心衰时血浆促炎细胞因子水平升高中的作用：
免疫和炎症反应在心衰发生和发展过程中起着重要的作用。有研究表明，心衰患者血浆促炎细胞因子水平，如肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）-1、-2、-6和C反应蛋白（CRP）等均升高[23]，而高水平的细胞因子与心脏功能障碍和预后的严重程度相关[24]。但是，血浆促炎细胞因子水平升高的机制仍未完全阐明。
近来，越来越多的研究证实肠道的结构和功能及肠道内物质在心衰的发病机制中扮演着重要角色，提出了”心衰肠道假说”。该假说认为心输出量的减少和全身器官系统的充血会引起肠道局部缺血和水肿，导致肠道细菌易位及循环内毒素水平增加，从而诱导炎症相关细胞因子生成。而激活的细胞因子可以反过来促进机体发生炎症反应、诱发纤维化及微血管和心肌功能障碍，从而加重心衰[25,26]。一些研究发现，在慢性心衰患者的粪便中，肠道菌群的丰富度降低，如布劳特菌（Blautia）和柯林斯菌（Collinsella）[27]，而沙门菌、弯曲杆菌、志贺菌、小肠结肠炎耶尔森菌和念珠菌的数量增加，同时这些患者肠道渗透性相应增加[27,28]。肠道菌群失调会损害肠道屏障功能的完整性，致使内毒素等有毒物质易于进入体内循环，引起炎症产生，加重心衰病情。Sandek等[26]发现，在有外周水肿的失代偿性慢性心衰患者中，活性载体介导的小肠转运减少，其循环中LPS、TNF、可溶性TNF受体（sTNFR）-1含量升高，在病情好转后循环LPS浓度下降。另一项研究发现，肠道血流量低的心衰患者体内血清抗LPS免疫球蛋白A的浓度较高，这项指标升高与结肠黏膜细菌生长增加有关，而与粪便细菌无关[29]。同时，该研究还发现，试验组患者细菌菌群的成分与对照组不同。这些研究提示，对肠屏障功能的评估有助于临床医生更好地理解心衰的发病机制。
2．肠道菌群的生物活性代谢物与心衰：
近来，有临床研究表明血清TMAO的水平也与心衰的发展和不良预后有关[30]。在匹配年龄和性别后，稳定状态的心衰患者循环中TMAO的水平要高于无心衰的患者，且其升高与预后不良密切相关，同时其还与传统心血管危险因素、心肾指数和系统炎症的标志物增加有关[6]。在急性失代偿性心衰患者中，也发现血浆TMAO水平升高与肾功能下降有关，且可以作为预测心衰患者病死率和再住院率的指标[31]。然而，心衰患者循环中TMAO水平升高的机制仍有待进一步研究。
有关于动物模型的研究显示TMAO通路可直接导致不良心室重构和心衰表型的发展[32]。在主动脉缩窄致心衰的小鼠模型中发现，用高胆碱饮食喂养的小鼠体内TMAO水平更高，且易心室重构，心室舒张程度、室壁变薄程度、心室纤维化程度明显增加，室壁收缩力明显下降[32]。此外，也有实验证明促纤维化途径[转化生长因子（TGF）-β-Smad3]通路在用胆碱喂养的小鼠中增强[17]。虽然已有一些研究表明抑制TMA及其代谢产物可能在一定程度上改善心衰患者的病情，但仍需要更多的研究确定对肠道菌群TMA途径进行干预的方法，如抑制微生物产生TMA，是否可以有效减轻心衰，延缓心衰表型发展，或减少心衰患者体内TMAO水平，从而改善长期预后。
SCFA也是肠道菌群重要的代谢产物，其不仅可以维持肠道屏障的稳定性，抵御致病菌及有害物质（如LPS）侵入人体诱发机体损伤，还可以调节机体的免疫系统。有研究显示SCFA可以诱导调节T（Treg）细胞的增生[33]，而Treg细胞可以减轻心肌纤维化程度，减少心肌细胞凋亡，改善心肌收缩力[34]。SCFA在心衰患者中的具体作用机制仍有待确定。
3．肠道菌群与心肾综合征：
心血管疾病和肾脏疾病密切相关。在心肾综合征（cardiorenal syndrome，CRS）中，心脏-肾脏相互作用通常会导致两个器官加速衰竭恶化[35]。在慢性肾脏疾病（chornic kidney diseases，CKD）人群中，心衰是最常见的心血管合并症。然而，传统的心血管疾病的风险因素不足以解释CKD患者中为何有极高的心血管疾病发病率。
已有研究表明，CKD患者的肠道菌群在组成上发生了显著变化，导致循环中尿素和其他的尿毒性毒素进入肠道[36]。在肠道内，尿素被微生物水解，形成大量氨，随后转化为氢氧化铵。氨和氢氧化铵可以破坏肠上皮的紧密连接，导致肠上皮屏障功能破坏，使肠道细菌的DNA和内毒素进入全身循环，从而导致全身炎症反应[37]。最近，通过16s rDNA扩增和测序发现，慢性血液透析患者的肠道菌群与体内血浆炎症标志物（如CRP、IL-6）的水平有关[38]。已发现非透析蛋白结合毒素（如硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚）是CRS发病机制的一个启动因素，可以通过激活凋亡信号调节酶（ASK）-1，从而激活下游丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）及核转录因子（NF）-κB，介导心肌肥厚及心肾纤维化[39]。这些肠源性毒素不仅可加快CKD和心衰进展，同时还是心血管事件的独立危险因素[40]。肠道微生态失调、心脏疾病和肾脏疾病三者的恶性循环在CRS的发展起中着重要作用。因此，对肠道菌群的治疗可成为CRS的一种治疗方法，通过与透析技术相结合，更好地去除CRS患者体内的尿毒症毒素。
CKD患者血浆中TMAO水平升高，而其升高与死亡率和肾功能恶化升高有关[17]。来自弗雷明汉心脏研究的数据表明，在健康受试者的血浆中，TMAO是为数不多的可以预测CKD发展的代谢物之一[41]。TMAO升高与富含胆碱的饮食、肾脏纤维化及肾功能损伤有关[17]。因此，进一步研究TMAO产生和新陈代谢的生理机制是必要的，有助于更彻底地确定TMAO升高的水平与CRS的关系。
4．调节肠道菌群失衡在心衰治疗中的价值：
业已证实肠道菌群失衡与心衰的发生有关，因此对于心衰患者而言，调节肠道菌群失衡可能是一种有效的治疗方法。饮食调节、应用益生元和益生菌是目前临床实践中用来调节心衰患者肠道菌群失衡的主要手段，但是缺乏相关的研究证实。
饮食调节：据报道，肠道菌群失衡（如肠道细菌支配类型模式的改变）会受到饮食和环境因素的影响，调节饮食5 d（短期）可以改变肠道菌群的数量和种类，产生相应的变化来适应以植物性食物或以动物性食物为基础的饮食[42]。此外，有研究发现，肠道菌群的多样性与饮食习惯显著相关，这证实了长期饮食模式对肠道菌群的影响[43]。另外还有研究发现，高纤维饮食可以增加生产醋酸盐菌群的生长，同时还可降低血压，抑制心脏肥大和纤维化[44]。而地中海饮食近来被推荐为健康饮食，其基础是大量的碳水化合物（主要是未加工的谷物），大量的水果、蔬菜、豆类、坚果、橄榄油和鱼，以及适量的红酒，其中乳制品和红肉所占比例很低。研究表明，高剂量的地中海饮食可以减少肠道内大肠杆菌的数量，增加双歧杆菌的数量，从而一定程度改善肠道蠕动情况[45]。尽管有研究证实坚持地中海饮食可以预防心血管事件的发生，降低心血管疾病患者的全因死亡率，是心血管疾病二级预防的一项措施[46]。但是其对于心衰的影响仍有待确定。有研究发现，地中海饮食不能降低心血管疾病高危人群心衰的发生率[47]，同时也不能改善急性心衰患者长期生存率[48]。但是一项瑞典的队列研究表明高剂量的地中海饮食可以降低男性心衰的发病率和死亡率[49]。鉴于以上研究结果，未来还需更多的临床及基础研究来证实饮食结构与心衰的关系。
应用益生菌和益生元：益生菌是用来重新建立适当的肠道平衡的一种活的对机体有益的细菌，通过不同的机制（包括调节pH值、生产抗菌化合物和与病原体竞争）调节肠道菌群平衡。一项研究显示，对7例慢性心衰患者给予布拉氏酵母菌治疗3个月，这些患者左心室射血分数从39.0%增加到45.6%，而左心房内径从4.49 cm减少到4.20 cm[50]。另一项随机双盲安慰剂对照试验发现，对需要进行腹膜透析的患者加用益生菌可以显著降低血清TNF-α、IL-5、IL-6和内毒素水平，同时血清IL-10水平可以显著升高；另外，还可保护患者残余肾功能[51]。
调节肠道菌群的另一种策略是使用益生元，这是一种难以消化的食物分子，如低聚糖或复合糖，其作为发酵基质，用来刺激有益肠道细菌的增殖和活性。已有研究证明，益生元在改善血糖和血脂方面有效[52]。最近一项研究发现，低聚果糖可以降低肥胖患者血清脂蛋白浓度，另外还可以降低纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）-1的浓度[53]。未来还需要大规模干预研究及对肠道菌群组成及其功能更深入地了解，为其在心衰患者治疗中的应用提供可行的依据。
总之，越来越多的证据表明肠上皮功能障碍、肠道菌群失调及肠道菌群的代谢产物与心衰之间是有联系的。肠道屏障功能紊乱和肠道菌群组成改变可能导致心衰患者肠道菌群代谢产物的异常生成和吸收。这种不平衡可导致心衰患者心功能障碍、炎症、营养不良及其他并发症。更好地了解心脏与肠道之间的关系将促进心衰诊断和治疗的发展。重要的是，我们可以通过粪便标本采集进行无创测定，更深入地了解这些细菌在心衰发病过程中组成的改变和潜在作用，从而针对每例心衰患者肠道菌群的特征进行个体化危险分层、治疗及预后评估。
参考文献（略）
